Los científicos han sabido desde la década de 1980 que muchas células cancerosas son relativamente sensibles a la privación de un aminoácido esencial conocido como metionina. Sin embargo, hace mucho tiempo que no está claro qué causa esa dependencia tan marcada de la metionina. Ahora, un estudio de Ludwig Cancer Researchpublicado en la revista Señalización científica y dirigido por Alex Toker, investigador en el Centro Ludwig de Harvard, ha aclarado un mecanismo detrás de esa dependencia. Los resultados sugieren lo que podría ser un enfoque novedoso para tratar una variedad de tumores de seno.
"La mayoría de las células normales generalmente pueden sobrevivir a la privación aguda de metionina, pero algunas células tumorales son muy sensibles a su escasez", dice Toker, investigador del Centro Ludwig de la Facultad de Medicina de Harvard. "En este documento, mostramos cómo estoLa dependencia de metionina está controlada por PIK3CA, un gen que impulsa el cáncer cuando está mutado de una manera que hiperactiva su producto proteico ".
Toker y sus colegas muestran en su artículo que la actividad aberrante del PIK3CA oncogénico altera la producción celular de metionina al inhibir la actividad de otra proteína llamada xCT, que importa una molécula involucrada en la producción celular de un aminoácido relacionado.
"El concepto de que todos los cánceres reconectan las vías metabólicas para alimentar las necesidades de las células que se dividen rápidamente ha ganado una gran tracción en la comunidad del cáncer en la última década más o menos", dijo Toker. "Nosotros y muchos otros laboratorios hemos estado tratando de perforar profundamenteen la identificación de tales vulnerabilidades metabólicas para llegar a nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de pacientes ".
En su estudio, el equipo de Toker examinó 13 líneas de cáncer de seno para identificar aquellas que no pueden sobrevivir en entornos sin metionina.
Cuando se observó más de cerca que la mayoría de estas células cancerosas dependientes de Met también portaban mutaciones en el gen PIK3CA, los científicos plantearon la hipótesis de que el PIK3CA oncogénico podría estar alterando los procesos involucrados en el metabolismo de la metionina. Una revisión de la literatura publicada reveló que Met-la dependencia en las células cancerosas a menudo se correlaciona con bajos niveles de actividad xCT.
Esto fue intrigante porque xCT controla la importación celular de cistina pronunciada cistina, que es un precursor del aminoácido cisteína pronunciada cys-teen. Al igual que la metionina, la cisteína es un componente importante para las proteínas.los aminoácidos comparten otra similitud: ambos se pueden producir a partir de otro metabolito llamado homocisteína.
"La homocisteína tiene dos destinos principales en una célula dada", explica el primer autor del estudio, Evan Lien, un ex estudiante graduado en el laboratorio de Toker. "Puede modificarse químicamente para producir metionina o puede derivarse hacia la síntesis de cisteína"
Los científicos especularon que en las células cancerosas donde el PIK3CA oncogénico está bloqueando la importación de cistina, se usaría homocisteína para producir cisteína. Esto dejaría menos homocisteína disponible para producir metionina, haciendo que esas células de cáncer de mama sean más dependientes de un suministro externo de metionina.Para lograrlo, Toker y su equipo usaron una droga existente llamada sulfasalazina que se sabe que inhibe la xCT.
Cuando se las golpeó con sulfasalazina, las células de cáncer de seno que normalmente sobrevivirían en entornos privados de metionina ya no podían hacerlo. En efecto, el fármaco hizo que las células dependieran de la metionina al imitar los efectos de un gen PIK3CA mutante.
Los nuevos hallazgos aumentan la posibilidad de matar tumores al desencadenar la dependencia de metionina usando sulfasalazina u otras drogas.
"La idea sería apuntar a los tumores con un fármaco que bloquea xCT", dice Toker. "Al hacer esto, una célula tumoral empujaría a la homocisteína hacia la biosíntesis de cisteína y la célula finalmente moriría debido a la privación de metionina, mientras deja las células normalesinafectado."
Toker y su equipo ahora están trabajando para evaluar la viabilidad de ese enfoque.
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Materiales proporcionados por Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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