Para comprender qué salió mal cuando se produce el cáncer y crear nuevas posibilidades de tratamiento, es importante comprender los mecanismos moleculares detrás de lo que está sucediendo a nivel celular. Nueva investigación, que ahora se publica en la revista célula molecular , explica cómo se activa y desactiva el motor de una enzima en la reparación del daño del ADN y cómo estos procesos pueden salir mal en el cáncer.
Nuestra información genética se empaqueta en estructuras altamente compactas llamadas cromatina. La forma en que se empaqueta la cromatina regula muchos procesos vitales que requieren acceso al material genético de la célula. Los remodeladores de cromatina dependientes de ATP son enzimas especializadas en alterar la estructura y el empaque de la cromatina.
Este estudio, realizado por los investigadores principales Sebastian Deindl Universidad de Uppsala y Simon Boulton Instituto Francis Crick junto con sus equipos de investigación, arroja luz sobre los mecanismos moleculares que causan dicha enzima, amplificada en el cáncer de hígado 1 ALC1, para "encender y apagar". Esta enzima está conectada al hígado y a varios otros cánceres humanos.
La porción activa de ALC1 es un "motor" que, al igual que en otras enzimas de remodelación de la cromatina, puede usar ATP como combustible para mover la enzima a lo largo de la molécula de ADN y cambiar el estado de empaque de la cromatina.
"Lo especial de esta enzima es que también posee una porción específica, un 'macrodominio' que puede reconocer un tipo de polímero que se acumula en los sitios donde el ADN ha sido dañado. Por lo tanto, está involucrado en la reparación del daño al ADN,"dice Laura Lehmann, una de las investigadoras del grupo.
Al aplicar técnicas biofísicas para dilucidar la forma general de ALC1, combinado con enfoques basados en células y de imágenes de células vivas, los investigadores podrían mapear los mecanismos moleculares en juego para controlar la actividad de remodelación de la enzima por su 'macrodominio'.Los investigadores muestran que el 'macrodominio' del remodelador de cromatina ALC1 interactúa físicamente con su motor ATPasa y que esto efectivamente apaga la actividad del motor cuando no es necesario.
"Se puede describir como un freno molecular que apaga el motor cuando no hay daño en el ADN. Cuando se produce daño, el 'macrodominio' se une a las cadenas de polímero en el sitio del daño, que recluta la enzima ALC1 en el sitio yAl mismo tiempo, cambia su forma de tal manera que se libera el freno del motor. El ALC1 activado podría hacer que el ADN dañado sea accesible para los procesos de reparación ", explica Sebastian Deindl.
Este descubrimiento es una posible explicación del hecho de que varias mutaciones reportadas en el cáncer humano pueden comprometer el "interruptor de apagado" de la enzima ALC1. Los investigadores también muestran que cuando tales mutaciones de cáncer se introducen deliberadamente en sus experimentos, un hiperactivo, permanentemente"encendido" se observa el motor ATP.
"Se espera que dicha actividad incontrolada de ALC1 en ausencia de daño en el ADN tenga graves consecuencias para la célula. En última instancia, una mejor comprensión a nivel molecular de los mecanismos que controlan la actividad de ALC1 a largo plazo puede abrir nuevos horizontes para la terapéuticaestrategias de intervención ", dice Sebastian Deindl.
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Materiales proporcionado por Universidad de Uppsala . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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