Los investigadores han identificado un objetivo molecular y una estrategia de tratamiento experimental para los defectos de reparación del ADN detrás de la anemia de Fanconi, un trastorno genético complejo responsable de anomalías congénitas, daño a órganos, anemia y cáncer.
Los hallazgos, publicados el 12 de enero de 2016, en Informes de células madre también crea un poco de intriga molecular. Implica cómo las células utilizadas en el estudio, que todavía tenían el defecto de reparación del ADN de la anemia de Fanconi FA, pudieron recuperarse y crecer normalmente después del tratamiento dirigido.
"Este estudio proporciona una plataforma experimental para probar nuevas terapias que podrían prevenir las afecciones de anemia de Fanconi pre y postnatales, que no tienen cura y opciones de tratamiento limitadas", dijo Susanne Wells, PhD, investigadora principal y directora de la carcinogénesis epitelialy el Programa de Células Madre en el Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati Instituto de Cáncer y Enfermedades de la Sangre. "Nuestros hallazgos también plantean una serie de preguntas importantes, por lo que hay mucho más por hacer".
En el estudio, los investigadores utilizaron células madre pluripotentes inducidas iPSC, que pueden convertirse en cualquier tipo de célula en el cuerpo. Las células madre inducidas, reprogramadas a partir de células maduras de piel y tejido conectivo donadas por pacientes con anemia de Fanconi, tenían el defectoFA Vía de reparación del ADN, que normalmente ayuda a proteger el genoma de las mutaciones. Los científicos estudiaron detenidamente las células madre en cultivos de laboratorio y las células inyectadas en modelos de ratones humanizados, monitoreando su progresión genética, molecular y de desarrollo.
Incluso con la reparación defectuosa de ADN de FA, las células madre conservaron su capacidad de transformarse en diferentes tejidos. Los ratones humanizados inyectados con las células defectuosas incluso comenzaron a formar teratomas, tumores benignos que contienen una mezcla aleatoria de células y tejidos de diferentes sistemas de órganosPero los investigadores dijeron que el defecto de reparación del ADN comenzó a matar las células madre pluripotentes al bloquear la división celular y causar la muerte celular programada.
Luego, los autores notaron que una enzima que sirve como punto de control regulador de ADN durante la división celular CHK1 se comportaba de manera hiperactiva en las células madre, lo que aceleró su muerte. Los investigadores utilizaron inhibidores farmacológicos existentes de CHK1 para bloquear la enzima hiperactiva en un momento críticoetapa del ciclo de las células madre. Esto les permitió anular lo que generalmente son errores no reparables en la vía de reparación de FA.
Después del tratamiento dirigido, las células madre pluripotentes deficientes en la vía FA reanudaron su división y expansión normalmente. Los investigadores dijeron para su sorpresa, la reanudación del crecimiento celular ocurrió sin lo que esperaban que fueran anormalidades cromosómicas masivas. Debido a esto, los científicosespecular que un proceso de reparación de ADN compensatorio está involucrado en las células revigorizadas.
Debido a que este proceso de reparación no identificado también puede rescatar el defecto de reparación del ADN en los diferentes tipos de tejidos afectados por la anemia de Fanconi, Wells y sus colegas creen que su estudio puede apuntar a un enfoque que trate todas las manifestaciones clínicas de la enfermedad, incluida la anemia y el cáncer.
"Una pregunta clave para nosotros es qué tipo de reparación de ADN se aplica en estas condiciones, ¿está libre de errores o es propenso a errores?", Explicó Wells. "De hecho, se podría descubrir un nuevo modo de reparación de ADN de emergencia en las células iPSC"Creemos que algún tipo de reparación compensatoria del ADN debe ser impulsada por la inhibición de CHK1 cuando las células tienen pérdida de la vía FA, de lo contrario las células habrían muerto muy rápidamente".
Las células humanas tienen otros procesos de reparación de ADN además de la vía de reparación de FA. Los investigadores supervisarán de cerca sus próximos experimentos para detectar una de estas vías de reparación de ADN existentes.
Los miembros del equipo de investigación, incluido el primer autor del estudio, Timothy Chlon, PhD investigador asociado en el laboratorio de Wells enfatizaron que los resultados actuales son tempranos y requieren un estudio adicional extenso antes de ser clínicamente relevantes.
Los investigadores planean hacer un seguimiento de este estudio con pruebas adicionales en modelos de ratones 'humanizados' y genéticos. Intentarán mejorar el desarrollo embrionario y la aptitud posparto en ratones deficientes en la vía FA con la aplicación temporizada del inhibidor CHK1.Monitorear de cerca a los ratones a medida que envejecen y utilizar la secuenciación genética para detectar mutaciones genéticas que causan enfermedades. También aprovecharán el período de monitoreo prolongado para buscar evidencia de un proceso de reparación de ADN ya sea nuevo o existente en las personas con deficiencia de FAratones.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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