Un estudio realizado por investigadores del Instituto de Ciencias del Cáncer de Singapur CSI Singapur en la Universidad Nacional de Singapur reveló que las proteínas RUNX son parte integral de la reparación eficiente del ADN a través de la vía de la anemia de Fanconi FA.
Dirigido por el profesor Yoshiaki Ito, investigador principal sénior en CSI Singapur, y con la participación del científico investigador sénior Dr. Vaidehi Krishnan y la ex investigadora de CSI Singapur, la doctora Lavina Tay, el equipo realizó una caracterización molecular completa de las proteínas RUNX en la vía de FA que mostróLas proteínas tenían una asociación física sustancial con los complejos de reparación de ADN y corregularon el reclutamiento de la proteína de reparación de ADN FANCD2 en los sitios de daño del ADN.
vía de anemia de Fanconi implicada en la reparación del ADN
"Los seres humanos están constantemente expuestos a lesiones mutagénicas que dañan el ADN llamadas reticulaciones interstrand del ADN ICL que pueden ser inducidas por fuentes ambientales como el formaldehído y quimioterapéuticos como el cisplatino. Si no se reparan, las ICL podrían aumentar drásticamente la predisposición al cáncer", explicó el profesorIto, que es un científico ampliamente reconocido por su investigación sobre los genes RUNX.
La vía de la anemia de Fanconi FA es una red de mantenimiento del genoma que guía la reparación de las ICL de ADN. Las personas con una vía de FA deteriorada han demostrado tener un aumento dramático en la incidencia de cáncer. Por lo tanto, identificar los mecanismos por los cuales la vía está reguladapodría tener un gran potencial clínico.
las proteínas RUNX se unen preferentemente a los sitios de daño del ADN
Las proteínas RUNX son supresores de tumores en muchos cánceres ". RUNX1 es aberrante en varios cánceres hematopoyéticos, mientras que la expresión de RUNX3 está desactivada en muchos cánceres sólidos. Cómo y en qué contextos las proteínas RUNX ejercen su papel en la supresión tumoral sigue siendo una pregunta sin respuesta", dijo el profesor Ito.
Para determinar si las proteínas RUNX se unen al ADN durante la reparación, los investigadores probaron la unión de RUNX a intermedios de reparación de ADN.
Las observaciones mostraron que las proteínas RUNX se unían preferentemente a estructuras que imitaban la horquilla de replicación o los intermedios de reparación de ADN, como el ADN de cadena sencilla y el ADN del brazo extendido.
Las células fueron tratadas con diferentes concentraciones del reticulante Mitomicina C MMC que induce daño en el ADN. Los investigadores observaron que las proteínas RUNX unidas a los intermedios de reparación de ADN dependen de la concentración después de la exposición a MMC. Por lo tanto, esto indica que el daño en el ADN específicamenteaumenta la unión de las proteínas RUNX a intermedios de reparación de ADN.
El equipo descubrió además que estas funciones de reparación fueron habilitadas por una modificación inducida por la enzima PARP1, llamada poli-ADP-ribosilación.
las proteínas RUNX co-regulan la proteína de reparación de ADN FANCD2 para dañar los sitios
Los investigadores también observaron la interacción proteína-proteína entre las proteínas RUNX y BLM, una proteína que se ve afectada en el trastorno genético del síndrome de Bloom, durante el proceso de reparación del ADN. En células sin estrés, RUNX3 y BLM interactuaron a un nivel bajo,sin embargo, la interacción aumentó con la exposición a MMC, lo que indica que la formación del complejo RUNX3 y BLM depende del daño del ADN.
La combinación de RUNX y BLM se agotaron y las células se expusieron a MMC. El reclutamiento de la proteína de reparación de ADN FANCD2 después del agotamiento de RUNX y BLM se vio significativamente afectado después de la exposición a MMC. En contraste, controle las células con niveles normales deRUNX y BLM exhibieron un reclutamiento robusto de FANCD2.
Los datos observados mostraron que RUNX y BLM corregularon el reclutamiento de FANCD2 en los sitios de daño de ADN.
Trabajo futuro
El estudio agrega una capa adicional de complejidad de la regulación de la vía FA, y podría hacer que sea más posible desarrollar enfoques letales sintéticos para atacar los cánceres deficientes en RUNX, dijo el profesor Ito.
"Al mostrar cómo la inactivación de RUNX debilita la reparación del ADN, el estudio ha revelado nuevas oportunidades para atacar los cánceres epiteliales deficientes en RUNX en las primeras etapas de la carcinogénesis", agregó.
Los ejemplos de cánceres en los que las proteínas RUNX están inactivadas incluyen tumores sólidos de mama, pulmón y estómago y leucemias deficientes en RUNX como la leucemia mieloide aguda.
Los resultados de este estudio fueron publicados en Informes de celda el 14 de agosto de 2018.
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Materiales proporcionado por Universidad Nacional de Singapur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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