Investigadores de la Universidad Metropolitana de Tokio y el Instituto FIRC de Oncología Molecular IFOM en Italia han descubierto una función previamente desconocida de la enzima helicasa DDX11. Se sabe que las mutaciones en el gen que codifica DDX11 están implicadas en el Síndrome de Rotura de Varsovia.demostró que DDX11 juega un papel importante en la reparación del ADN y funciona como una copia de seguridad de la vía de la anemia de Fanconi FA, cuyo mal funcionamiento está asociado con otra afección que debilita la vida.
el ADN desempeña un papel central en la función biológica de la célula, pero se daña constantemente, tanto de forma espontánea como a través de factores ambientales. Si no se reparan con éxito estas lesiones, pueden producirse tumores malignos o cáncer. Comprender cómo se repara esla máxima importancia; de hecho, el trabajo pionero sobre el tema fue reconocido con el Premio Nobel de Química 2015.
El Síndrome de Rotura de Varsovia WABS es un trastorno genético; las personas afectadas sufren de discapacidad intelectual leve a severa y deterioro del crecimiento, entre otras anormalidades potenciales. Se sabía que las mutaciones en el gen DDX11 en el cromosoma 12 en el genoma humano y la enzimalos códigos para la helicasa DDX11 fueron responsables del inicio de WABS, sin embargo, el mecanismo por el cual DDX11 actuó no estaba claro, por lo que se estableció una colaboración dirigida por la Dra. Dana Branzei de IFOM, Italia y el Prof. Kouji Hirota de la Universidad Metropolitana de Tokio.para investigar el papel desempeñado por DDX11 usando células aviares, particularmente observando similitudes en las células de pacientes con WABS con las de la anemia de Fanconi FA.
Lo que encontraron fue que DDX11 desempeñó un papel vital en la reparación del ADN, actuando junto con la proteína compleja de punto de control 9-1-1, que, como su nombre indica, verifica la integridad de las cadenas de ADN después de la replicación. Al hacerlo, DDX11es fundamental en la reparación de una amplia gama de lesiones voluminosas y también sirve como respaldo de la llamada vía FA, especializada en la reparación de enlaces cruzados entre cadenas ICL, un tipo de lesión dañina que puede conducir a la muerte celular yproblemas de desarrollo. Este hallazgo explica la aparente similitud entre las células WABS y FA expuestas a ICL, lo que hizo que WABS se clasificara como un trastorno similar a FA. Los investigadores también descubrieron que DDX11 está involucrado en la diversificación de genes variables de inmunoglobulina, un mecanismo clave enla función saludable y la adaptabilidad de un sistema inmunitario sano. Como la diversificación genética variable por inmunoglobulina es inducida por sitios abásicos, la lesión endógena más común en células de mamíferos, una implicación es que DDX11 y 9-1-1 promuevenTolerancia al daño del ADN de los sitios abásicos, un hallazgo que potencialmente explica el papel esencial de DDX11 y su similitud con 9-1-1 durante el desarrollo.
Además de arrojar luz sobre el mecanismo subyacente a WABS, el estudio avanza nuestra comprensión de los mecanismos biológicos detrás de la estabilidad genómica y cómo surgen los trastornos a nivel celular. Estos resultados tienen una profunda importancia médica para varias afecciones, incluidos el cáncer y los trastornos del desarrollo asociados con el ADNreparar deficiencia.
Este trabajo fue apoyado por la Fondazione Telethon Grant GGP12160, la Asociación Italiana de Becas de Investigación del Cáncer IG 14171 e IG 18976, el Consejo Europeo de Investigación comenzando Grant 242928 y el consolidador Grant 682190, una Sociedad Japonesa para la Promoción deScience KAKENHI Grant JP 16H02957 y una beca interna de la Universidad Metropolitana de Tokio para estudiantes graduados visitantes.
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Materiales proporcionados por Universidad Metropolitana de Tokio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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