Las células divisorias son propensas a errores, por lo que deben estar preparadas para convocar sofisticados sistemas de emergencia para hacer frente a posibles daños. Un tipo de contratiempo de descarrilamiento por división puede ocurrir cuando el ataque de ciertos productos químicos hace que dos cadenas de ADN se conecten permanentemente cuandono debería, en lo que los científicos llaman enlaces cruzados entre cadenas ICL. La fijación adecuada de estos enlaces cruzados es crucial para prevenir el cáncer, mantener los tejidos y la fertilidad.
Para comprender mejor cómo una célula encuentra y repara estos enlaces cruzados fuera de lugar, los investigadores de la Universidad Rockefeller y sus colegas están examinando los genomas de pacientes en quienes el proceso de reparación es defectuoso. En dos estudios separados, el más reciente descrito en célula molecular el 6 de agosto, identificaron dos nuevos genes en los que las mutaciones pueden producir uno de estos trastornos genéticos raros, la anemia de Fanconi, y así revelaron nuevos conocimientos sobre esta vía crítica de reparación.
"Nuestro trabajo comenzó, como suele suceder, con muestras e historias de pacientes. En estos casos, tuvimos dos pacientes que representaban una especie de misterio: tenían síntomas de anemia de Fanconi, pero aún no se identificaron causas genéticas".dice el autor principal Agata Smogorzewska, profesor asociado y jefe del Laboratorio de Mantenimiento del Genoma. "Nuestra investigación nos llevó a descubrir una proteína RAD51 defectuosa en un paciente y una proteína UBE2T disfuncional similar en el otro".
Los genes que codifican para RAD51 y UBE2T, junto con muchos otros genes vinculados a la anemia de Fanconi en estudios anteriores, contribuyen a un proceso de reparación conocido como reparación de enlaces cruzados entre cadenas, que corrige una unión mal colocada entre dos cadenas de ADN.Los agentes químicos, incluidas las quimioterapias de uso frecuente como el cisplatino; los productos químicos llamados aldehídos que se producen naturalmente dentro de las células y el ácido nitroso formado después de comer nitratos, las ICL bloquean la replicación del ADN, haciendo imposible que las células copien con precisión sus genomas mientras se dividen.El proceso de reparación es muy sofisticado y utiliza múltiples enzimas que cortan la conexión entre las cadenas de ADN, liberándolas y permitiendo que las células crezcan.
El genoma tiene un riesgo constante de formar ICL, y los defectos en la vía de reparación de ICL pueden producir una constelación de síntomas asociados con la anemia de Fanconi: una predisposición al cáncer, falla de las células madre en la médula ósea responsable de producir células sanguíneas, infertilidad, así como defectos de desarrollo.
En la investigación RAD51, con el apoyo del Starr Cancer Consortium, el primer autor Anderson Wang, becario postdoctoral en el laboratorio Smogorzewska y sus colegas se propusieron determinar la causa de los síntomas parecidos a la anemia de Fanconi de una niña en el International Fanconi de la universidad.Registro de anemia. Cuando secuenciaron los genes codificadores de proteínas en su genoma, encontraron mutaciones en una de las dos copias del gen de la proteína RAD51, un culpable sorprendente. Esta proteína ya era importante para otro proceso de reparación del ADN,llamada recombinación homóloga, en la que se reemplaza una sección faltante de ADN utilizando su cadena hermana como plantilla. Se cree que la recombinación homóloga se usa durante el último paso de la reparación de ICL, después de que se ha cortado el entrecruzamiento.
Pero debido a que solo una copia del gen RAD51 era parcialmente defectuosa, sus células aún podían realizar una recombinación homóloga, pero no una reparación de ICL. Si ambas copias de RAD51, que es esencial para la vida, hubieran sido defectuosas, la niña nunca habría sido defectuosa.nacido.
Para demostrar que la copia defectuosa del gen RAD51 fue realmente responsable de sus síntomas, los investigadores diseñaron genéticamente las propias células del paciente para eliminar el defecto, lo que restauró su capacidad para reparar las ICL. Experimentos adicionales en las células del paciente, incluyendo bioquímicosEl trabajo realizado por el laboratorio del coautor Stephen Kowalczykowski en la Universidad de California, Davis, llevó a los investigadores a sospechar que RAD51 desempeña un papel fuera de la recombinación homóloga, al reducir la actividad de dos enzimas que degradan el ADN en la ICL.defectuoso, estas enzimas DNA2 y WRN se vuelven demasiado destructivas.
En el estudio UBE2T, publicado el 7 de julio en Informes de celda , el equipo, incluido el primer autor Kimberly Rickman, becario biomédico en el laboratorio de Smogorzewska, descubrió que las mutaciones en un gen para una proteína llamada UBE2T explicaron los síntomas de la anemia de Fanconi observados en otro paciente del registro. Si bien ya se sabía que UBE2T está involucradoAl activar la reparación de ICL, el descubrimiento de que estas mutaciones podrían producir anemia de Fanconi reveló que la proteína es un jugador insustituible en la vía.
"Aunque hemos descubierto nuevas causas para esta enfermedad genética devastadora pero muy rara, las implicaciones de este trabajo van mucho más allá. Al identificar nuevas interrupciones en esta vía de reparación, podemos comprender mejor los mecanismos de un evento que es crucial para cadadivisión celular: un proceso que ocurre constantemente dentro del cuerpo humano a lo largo de la vida ", dice Smogorzewska.
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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