Los melanomas causados por la exposición al sol se han combinado con tratamientos e inmunoterapias específicos, en muchos casos prolongando drásticamente la vida de los pacientes. Sin embargo, hay otros tipos de melanoma no relacionados con la exposición al sol y debido a que son causados por diferentes cambios genéticos, sonno susceptible a los mismos tratamientos específicos. Esto a menudo deja a los pacientes con estos subtipos de melanoma no solar sin opciones de tratamiento. Un estudio del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado publicado hoy en la revista Terapéutica del cáncer molecular puede ofrecer esperanza a algunos de estos pacientes con melanomas causados por cambios genéticos no relacionados con la exposición al sol. El estudio encuentra un cambio genético llamado ALK-fusion en una muestra de paciente de un subtipo de melanoma llamado melanoma mucoso. Cuando los investigadores trataron un tumor que crecióde esta muestra con los medicamentos crizotinib y ceritinib, ambos aprobados por la FDA para tratar el cáncer de pulmón ALK-positivo, el tumor respondió dramáticamente.
"Tal vez estos melanomas no expuestos al sol son molecularmente más como un cáncer de pulmón o un cáncer colorrectal, y tal vez deberíamos tratarlos así", dice Kasey Couts, PhD, profesor asistente de investigación en la Facultad de Medicina de CU,primer autor del artículo. Couts trabajó en el laboratorio del investigador del Centro de Cáncer de CU William Robinson, MD especialista en melanoma y en colaboración con Robert C. Doebele, MD, PhD especialista en fusiones de genes.
El hallazgo se lleva a cabo en el contexto de una creciente conciencia de que los cambios genéticos que causan cáncer pueden compartirse entre los tipos de cáncer, y también que hay muchas formas en que estos genes que causan cáncer pueden cambiarse.
Este estudio examinó un tipo específico de cambio genético conocido como fusión de genes en el que los genes asociados que deberían estar en lugares separados del genoma se empalman accidentalmente uno al lado del otro de una manera que crea una nueva "proteína de fusión". En este caso, el gen ALK se fusiona con el gen EML4 para crear el gen de fusión EML4-ALK. Este gen de fusión EML4-ALK crea una proteína que se ha demostrado que causa un subconjunto de cánceres de pulmón de células no pequeñas, y ahora se ha dirigido con éxitopor un puñado de medicamentos aprobados por la FDA.
El estudio actual examinó 45 muestras de pacientes con melanoma, encontrando fusión EML4-ALK en una, una muestra de un subtipo de melanoma llamado melanoma de la mucosa, una forma de la enfermedad no relacionada con la exposición al sol que a menudo surge en las superficies mucosas como el tracto sinonasal,perinio y áreas vulvovaginales. Efectivamente, cuando el grupo trató muestras de tumores EML4-ALK con inhibidores de ALK desarrollados para tratar el cáncer de pulmón ALK-positivo, los tumores respondieron.
"Parece que estos melanomas que no provienen de la exposición al sol pueden tener fusiones que no se ven en la forma más común de la enfermedad y, por lo tanto, pueden ser más susceptibles a los tratamientos dirigidos que atacan estas fusiones que a los fármacos desarrollados paratratar otros tipos de melanoma ", dice Couts.
Curiosamente, el grupo también exploró un cambio genético estrechamente relacionado en el gen ALK previamente informado como un conductor y posible objetivo en el 11 por ciento de los melanomas. En lugar de la fusión ALK, este otro tipo de cambio resulta en la fabricación de una proteína estrechamente relacionadaa ALK, llamado una isoforma de transcripción alternativa ALK ALKATi, que es básicamente una forma abreviada de ALK. El trabajo anterior implicaba que los melanomas con ALKATi pueden responder a los inhibidores de ALK, pero el estudio actual refuta esta afirmación, encontrando que inhibe EML4-ALKla fusión pero no ALKATi resulta en la muerte de las células cancerosas. Un paciente que expresó ALKATi que fue tratado en un ensayo clínico de fase I con un inhibidor de ALK no respondió.
"No creemos que la isoforma sea el objetivo. Creemos que la fusión lo será", dice Couts.
También sugiere que los oncólogos que tratan el melanoma pueden considerar el uso de un perfil genómico amplio para buscar fusiones de genes que puedan estar impulsando melanomas específicos.
"En este estudio, encontramos la fusión ALK. En un estudio anterior, encontramos la fusión ROS1. Parece ser especialmente en estos melanomas no expuestos al sol que con mayor frecuencia son impulsados por oncogenes que no se encuentran en melanomas regulares, multiplexla detección podría identificar opciones de tratamiento adicionales ", dice Couts, y agrega que cualquier posible nuevo tratamiento tendrá que ser validado en el contexto de ensayos clínicos.
Ahora el grupo continúa explorando dos direcciones principales de investigación, primero continuando mostrando la justificación del uso de inhibidores de ALK para tratar el melanoma de fusión EML4-ALK, y segundo explorando el melanoma en busca de cambios genéticos adicionales que puedan responder a tratamientos específicos.
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Materiales proporcionado por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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