Alrededor del 3-5 por ciento de los cánceres de pulmón son causados por cambios en el gen ALK. En 2011, la FDA otorgó la aprobación acelerada del medicamento crizotinib para atacar estos cambios de ALK. Sin embargo, dos problemas principales persisten: Crizotinib no pasa ael cerebro, por lo tanto, no puede atacar el cáncer de pulmón ALK-positivo en el sistema nervioso central, y la diversidad genética del cáncer permite el crecimiento posterior de subpoblaciones que pueden resistir el fármaco, lo que lleva a un crecimiento renovado. En respuesta, los investigadores han estado desarrollando activamenteinhibidores de ALK de próxima generación.
Los resultados de un ensayo clínico multicéntrico de fase 2 de 222 personas del inhibidor de ALK de próxima generación, brigatinib a 180 mg / día, utilizado después del fracaso del crizotinib mostraron una tasa de respuesta del 54 por ciento y una supervivencia libre de progresión de 12,9 meses. Los efectos fueron más bajos a una dosis más baja. Los resultados se publican en Revista de Oncología Clínica.
"Lo que muestra el brigatinib con esta dosis más alta es tasas de respuesta comparables a otros inhibidores de ALK de próxima generación después del crizotinib pero, y esto es importante, la duración de este beneficio parece ser significativamente mayor", dice D. Ross Camidge,MD, PhD, Joyce Zeff Presidenta de Investigación del Cáncer de Pulmón en el CU Cancer Center y directora de Oncología Torácica en la Facultad de Medicina de CU. Camidge es el autor principal del artículo.
De hecho, Camidge señala que en el momento de la publicación, muchos pacientes inscritos en este ensayo continuaron experimentando el control del cáncer y que los resultados más recientes presentados en conferencias académicas muestran que la mediana de supervivencia libre de progresión con brigatinib contra el cáncer de pulmón ALK positivopuede estar más cerca de los 16 meses
"Una vez que un cáncer resiste el crizotinib, otros inhibidores de ALK de próxima generación controlan el cáncer durante aproximadamente 7 meses o aproximadamente 9 meses. Esta publicación muestra una supervivencia libre de progresión de 12,9 meses y nuestros datos actualizados que muestran un control aún más largo sugieren que estos medicamentos no son todoslo mismo ", dice Camidge.
Este estudio junto con los datos del ensayo de fase 1 que muestra una actividad comparable a la misma dosis y relativamente pocos efectos secundarios llevó a la aprobación de la FDA de brigatinib como terapia de segunda línea para el cáncer de pulmón no microcítico ALK-positivo en abril28, 2017.
Crizotinib, junto con brigatinib y los otros inhibidores de ALK próximos son miembros de una clase de medicamentos llamados "inhibidores de quinasas" que buscan silenciar la señalización relacionada con varias proteínas que causan cáncer al restringir su acceso a la energía. En este caso,todos los inhibidores de ALK apuntan primero a prohibir la señalización de una proteína que resulta de la expresión aberrante de un gen de fusión de ALK, que es la causa raíz de lo que se llama cáncer de pulmón ALK positivo. Todos los inhibidores de ALK de próxima generación tienen una mejor penetración enel cerebro que el crizotinib y trabaja en un rango de mutaciones diferentes en ALK que emergen como mecanismos de resistencia al crizotinib. Sin embargo, es posible que no todos penetren en el cerebro en la misma medida y que no todos trabajen en el mismo rango de mutaciones de resistencia.
Como la tasa de respuesta de estos medicamentos de próxima generación después del crizotinib tiende a ser similar, Camidge plantea la hipótesis de que todos los medicamentos funcionan en los mecanismos de resistencia más comunes ". Sin embargo, el duración el beneficio, que realmente parece diferir entre estos agentes más nuevos, puede estar mucho más determinado por su capacidad para suprimir el menos común mutaciones ALK: el segundo y tercer mecanismo de resistencia que de otro modo surgirían el próximo mes o el mes siguiente ", dice Camidge." Brigatinib tiene un espectro más amplio de cobertura de mecanismos de resistencia que muchos de estos otros medicamentos de próxima generación, especialmenteen la dosis más alta. Por lo tanto, cuanto más amplio sea su espectro de cobertura de los mecanismos de resistencia, más tiempo controlará la enfermedad ".
Camidge también ve una promesa potencial en el hecho de que el beneficio de brigatinib en el estudio reciente aumentó con su dosis. Debido a que el medicamento generalmente es bien tolerado, con pocos efectos secundarios, la implicación obvia es que los pacientes pueden controlar su cáncermás tiempo con una dosis más alta. Además, "más allá de solo 90 y 180 mg como en este ensayo, podemos tener el potencial en el futuro para explorar una mayor escalada de dosis intrapaciente", dice Camidge, lo que significa que si un cáncer progresa después del tratamiento con brigatinib, en lugar de suspender el medicamento, puede ser posible controlar el cáncer nuevamente aumentando la dosis aún más aunque se necesitan más estudios.
Esto está en contraste con muchos otros cambios genéticos que causan cáncer de pulmón. Por ejemplo, "en el cáncer de pulmón EGFR, la resistencia cambia la sensibilidad a los tratamientos dirigidos en órdenes de magnitud; duplicar la dosis de un medicamento no haría la diferencia. Pero con ALK, algunos de estos mecanismos de resistencia están en la cúspide de lo que puede inhibir y aumentar la dosis puede empujar a las células cancerosas más allá del punto de inflexión ".
A medida que los inhibidores de ALK de próxima generación ofrecen más actividad contra el cáncer de pulmón ALK positivo en el cerebro y una mejor actividad contra los cambios genéticos que pueden ayudar al cáncer a resistir el crizotinib, surgen nuevas preguntas, por ejemplo, "¿Qué pasa si no esperamosresistencia, pero primero use un inhibidor de ALK de próxima generación ", pregunta Camidge." ¿Le daría eso una ventaja al paciente sobre el uso secuencial de los medicamentos? "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado . Original escrito por Garth Sundem. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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