No todos los melanomas se crean de la misma manera. Si bien la mayoría de los melanomas aparecen en la piel como resultado de la exposición al sol, un pequeño subconjunto de melanomas surge espontáneamente de los tejidos de la mucosa. Y si bien los tratamientos e inmunoterapias dirigidos han mejorado drásticamente el pronóstico para muchos pacientes con solasociados con melanomas, estos tratamientos no son efectivos en la forma mucosa de la enfermedad. Un estudio del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado publicado en la revista Investigación de melanoma utiliza el recurso único de más de 600 muestras de melanoma recolectadas en la universidad para demostrar, por primera vez, nuevas mutaciones involucradas en el melanoma de la mucosa, allanando el camino para que las terapias traten este subtipo pasado por alto.
"El tratamiento para el melanoma se ha vuelto bastante bueno en los últimos cinco años. Pero esta es una enfermedad diferente y los tratamientos que funcionan en el melanoma causado por el sol no funcionan en el melanoma no solar", dice William A. Robinson,MD, investigador en el CU Cancer Center y la Cátedra de Oncología Médica de Rella y Monroe Rifkin en la Facultad de Medicina de CU. Robinson fundó el banco de tejidos de melanoma en CU, que se ha convertido en un importante recurso nacional para los científicos que estudian la enfermedad.
El estudio comparó los datos de secuenciación del exoma completo de 19 muestras de pacientes de melanoma de la mucosa con 135 muestras de melanoma expuesto al sol. Es importante destacar que las mutaciones en el gen BRAF que se observan en más de la mitad de los melanomas avanzados estaban ausentes en el melanoma de la mucosa, lo que explicala ineficacia de los tratamientos dirigidos a BRAF como vemurafenib. En cambio, el 32 por ciento de los melanomas de la mucosa mostraron la co-mutación de los genes KIT y NF1. Además, el documento informa mutaciones en el gen SF3B1 presente en el 37 por ciento de las muestras de melanoma de la mucosa.
"Hemos visto la mutación SF3B1 en la leucemia linfocítica crónica y en los trastornos displásicos mieloides, y ahora mostramos su importancia en el melanoma de la mucosa", dice Aik Choon Tan, PhD, investigador en el CU Cancer Center y profesor asociado de Bioinformática en la CUEscuela de Medicina.
Debido a que es probable que cualquier muestra de células cancerosas contenga miles de mutaciones, se necesitan herramientas analíticas avanzadas para distinguir las mutaciones inofensivas "pasajeras" de las mutaciones peligrosas que provocan la enfermedad. Para este propósito, los investigadores utilizaron la herramienta computacional IMPACT, desarrollada enel laboratorio Tan, para ordenar mutaciones funcionales de mutaciones sin sentido y para hacer una referencia cruzada de mutaciones candidatas con aquellas previamente reportadas en otros tipos de cáncer.
"Por primera vez, este proceso demuestra el papel funcional de SF3B1 en el melanoma de la mucosa", dice Robinson.
La mecánica de SF3B1 es compleja y solo parcialmente entendida. Básicamente, el gen hace que una molécula participe en la preparación de otros genes para la expresión, ayudando a distinguir entre las regiones de genes que deben fabricarse y las que son relleno genético silencioso. Técnicamente, SF3B1clasifica los "exones" de los "intrones", lo que ayuda a cortar y empalmar el código genético en la versión simplificada que forma el plan para una proteína. Desafortunadamente, si SF3B1 está mutado, este corte y pegado puede salir mal en formas que introducen fragmentos no deseados deintrones junto con los fragmentos de exones previstos en el plano.
"Muy a menudo, cuando el material de los intrones se incluye incorrectamente con los exones, el resultado son proteínas sin sentido que se degradan rápidamente, lo que significa que el cáncer puede usar esta estrategia para regular negativamente la producción de ciertas proteínas anticancerígenas", dice Tan ".Por otro lado, una mutación SF3B1 podría provocar cambios en la proteína que son útiles para las células cancerosas, lo que significa que el melanoma de la mucosa puede estar utilizando esta estrategia para regular la producción de proteínas que pueden impulsar su crecimiento ".
No importa si SF3B1 está eliminando proteínas buenas o aumentando las malas, el proyecto actual muestra que detener su acción podría beneficiar a los pacientes con melanoma de la mucosa. De hecho, los investigadores señalan que los ensayos clínicos de fase 1 ya están en marcha para compuestos dirigidos a este genen otros tipos de cáncer, lo que significa que el tiempo necesario para aplicar una estrategia similar al melanoma de la mucosa podría ser drásticamente más corto que si tuvieran que comenzar desde cero.
El grupo planea continuar explorando la mecánica de SF3B1 mientras continúa con el trabajo preclínico necesario para formar la base racional para apuntar a este gen en pacientes con melanoma mucoso avanzado.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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