Se sabe que los cánceres menos agresivos tienen un genoma intacto, el conjunto completo de genes en una célula, mientras que el genoma de los cánceres más agresivos tiende a tener una gran cantidad de anomalías. Ahora, un nuevo estudio de varios años de ADNLos patrones en las células tumorales sugieren que estas firmas genéticas aberrantes no son aleatorias, sino que reflejan fuerzas selectivas en la evolución del tumor. Los hallazgos también demuestran que estos cambios impulsan el metabolismo de la glucosa en las células, lo que mejora la aptitud de los tumores y puede conducir a un crecimiento acelerado del cáncer.
El nuevo estudio fue dirigido por el autor principal, el Dr. Thomas Graeber, profesor de farmacología molecular y médica y miembro del Programa de Nanotecnología del Cáncer del Centro Integral del Cáncer Jonsson de UCLA. Los primeros autores son el Dr. Nicholas Graham, profesor asistente de ingeniería química en elUSC Viterbi School of Engineering, y el Dr. Aspram Minasyan, becario postdoctoral en el UCLA Crump Institute of Molecular Imaging.
Las mediciones de alteración del número de copias CNA se utilizan para perfilar tumores en una amplia variedad de tipos de cáncer mediante la búsqueda de patrones recurrentes en la forma en que los genes se amplifican o eliminan en el ADN. La investigación moderna se ha centrado principalmente en genes de cáncer individuales como objetivos principales paraMutaciones del ADN y alternancia de números de copias, específicamente oncogenes que cuando mutan o amplifican son como un acelerador atascado y pueden convertir células sanas en células tumorales y genes supresores de tumores que cuando no funcionan correctamente son como un pedal de freno roto o faltante, lo que permitecélulas crecen sin control. Sin embargo, los científicos continúan observando muchos patrones de CNA recurrentes en tumores que no pueden explicarse completamente por estos genes canónicos del cáncer.
Se sabe desde hace mucho tiempo que una diferencia fundamental entre las células sanas y las células formadoras de tumores es el metabolismo celular reprogramado. Un metabolismo alterado beneficia a una célula transformada de muchas formas, particularmente en la capacidad de convertir la glucosa en energía. Este proceso, conocido comoglucólisis, puede impulsar el crecimiento tumoral y también se utiliza para detectar tumores a través de imágenes de PET. La investigación ha demostrado además una fuerte correlación entre los niveles más altos de actividad glucolítica y los cánceres más agresivos. Los hallazgos relacionan estos aspectos con los genomas alterados del cáncer al demostrar queLos patrones recurrentes de CNA previamente inexplicables reflejan el metabolismo de la glucosa como una presión selectiva para los cambios genómicos en muchos tipos de cáncer, particularmente formas agresivas de la enfermedad.
En el estudio de cinco años, Graeber y sus colegas utilizaron un análisis de cáncer cruzado de datos de CNA de tumores humanos, líneas de células cancerosas y modelos de cáncer en ratones. El equipo analizó muestras de 15 tipos diferentes de cáncer. Encontraron que CNALos patrones de amplificación y deleción del ADN predecían tanto el aumento de la actividad glucolítica como el rápido crecimiento de las células tumorales. Para comprender cómo las enzimas podrían desempeñar un papel en este proceso, los científicos compararon los patrones de CNA de tumores humanos y modelos de ratón. Descubrieron 26 regiones de ADNcon alteraciones genéticas consistentes, que contienen 11 enzimas en la vía de la glucólisis, así como genes conocidos que conducen al cáncer.
A continuación, los investigadores utilizaron un sistema de inmortalización experimental e ingeniería genética para demostrar directamente que las enzimas glucolíticas pueden afectar la firma del CNA. Al tomar muestras de células en diferentes momentos, los investigadores pudieron mostrar cómo estos patrones evolucionan y, por lo tanto, dan forma al genoma del cáncer..
El estudio es uno de los primeros en utilizar firmas de CNA de alta resolución en todo el genoma para identificar y definir nuevas clases de tumores para complementar aún más las subclases definidas por mutaciones puntuales en oncogenes. Con estos hallazgos, los investigadores pueden construir modelos de cáncer mejoradosy promover el desarrollo de terapias para todos los tipos de enfermedades.
"Al centrarnos en un conjunto de datos tan grande y más que solo mutaciones puntuales conocidas, ahora comprendemos mejor cómo los patrones sutiles de alteraciones genéticas combinadas pueden afectar el metabolismo de la glucosa y son, en resumen, los impulsores clave de los cánceres más agresivos", dijo Graeber.Los científicos ahora tienen una caja de arena completamente nueva donde podemos probar y desarrollar las herramientas que conducirán a nuevos tratamientos para las personas que luchan contra esta enfermedad ".
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Materiales proporcionado por Universidad de California, Los Ángeles UCLA, Ciencias de la salud . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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