En las células leucémicas suele ocurrir que se reactivan genes que, en términos fisiológicos, median en la autorrenovación de las células madre sanguíneas. En un subtipo común de leucemia mieloide aguda, esta activación anormal de dichos genes autorrenovables aparentemente escausadas por modificaciones estructurales del empaquetamiento del ADN. A su vez, estas modificaciones son causadas por dos proteínas específicas del llamado grupo regulador de la cromatina, del que dependen las células leucémicas. Estos descubrimientos fueron realizados por el oncólogo Dr. Michael Kühn del Departamento deInternal Medicine III, que forma parte del University Center for Tumor Diseases UCT del Mainz University Medical Center, en un esfuerzo de colaboración con investigadores del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York y la Universidad de Harvard en Boston. Los investigadoresfueron capaces de demostrar que una inactivación específica basada en fármacos de los dos reguladores de cromatina interrumpirá el programa de autorrenovación, lo que provocará que las células leucémicasvolver a las células sanguíneas normales.Los resultados se han publicado en la edición de octubre de descubrimiento del cáncer .
La leucemia mieloide aguda LMA se refiere a un grupo de trastornos que también se conocen como cáncer de sangre. La LMA es una enfermedad agresiva de las células sanguíneas malignas inmaduras que, si no se trata, casi siempre causa la muerte del paciente afectado.El método de tratamiento es el uso de una combinación de varios agentes quimioterapéuticos. Sin embargo, dependiendo del subtipo genético y la edad del paciente, solo aproximadamente la mitad de las personas con AML responden a este tipo de tratamiento.
El objetivo de la investigación actual es, por lo tanto, desarrollar formas de tratamiento más eficientes y menos tóxicas. Para lograrlo, el Dr. Michael Kühn del Centro Médico Universitario de la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz JGU ha estado colaborando con los grupos de trabajo del profesorScott Armstrong en Nueva York y Boston. Se basaron en el descubrimiento científico relativamente reciente de que los cambios en la "estructura de empaquetado" del ADN pueden contribuir al desarrollo de cánceres. Estas modificaciones químicas ocurren particularmente en las llamadas proteínas histonas. Estas proteínas sonresponsable del enrollamiento del ADN en las células de los mamíferos. Varias modificaciones químicas de estas proteínas histonas resultarán en un aumento o disminución de la actividad del gen relevante. El ADN envuelto alrededor de las histonas también se llama cromatina.Las modificaciones químicas de las histonas se denominan reguladores de cromatina.
Estas modificaciones representan una capa de información que puede transmitirse de una célula madre a una célula hija, pero que no está codificada en la secuencia de ADN. Por lo tanto, este campo de investigación se conoce como "epigenética". Actualmente se está probando la investigación médica centrada en la epigenética.para bloquear las enzimas que regulan estos cambios silenciando así los genes promotores del cáncer. Un ejemplo de esta investigación es el estudio realizado por el Dr. Michael Kühn y sus colegas. Su tema es el subtipo de AML mutado en NPM1 NPM1mut, que es uno de losleucemias más comunes en adultos menores de 60 años.
Se sabe desde hace bastante tiempo que las LMA NPM1mut están asociadas con la activación de los genes de células madre denominados homeobox HOX. Los genes HOX desempeñan un papel fundamental en los procesos de desarrollo de los organismos. Son particularmente responsables dela autorrenovación de las células madre sanguíneas. Se ha asumido que la activación de los genes HOX convierte las células sanguíneas normales en células leucémicas al iniciar la autorrenovación similar a las células madre. Sin embargo, hasta la fecha no está claro cómo se produce esta activación.Para responder a esta pregunta, los investigadores llevaron a cabo una manipulación selectiva del ADN de las células leucémicas en el laboratorio. Con una tecnología relativamente nueva llamada CRISPR / Cas9, lograron cortar con precisión secuencias específicas de ADN de las células leucémicas. Esto les permitió analizar el funcionamientode dos proteínas, a saber, la proteína de leucemia de linaje mixto MLL y el disruptor de la proteína similar al silenciamiento telomérico 1 DOT1L.
A partir de estos experimentos, los investigadores pudieron demostrar que la supervivencia de las células leucémicas NPM1mut depende de estas dos proteínas. Ambas proteínas pertenecen a un grupo de reguladores que controlan la cromatina y, por lo tanto, un componente estructural importante del núcleo celular. Los investigadoresluego usaron dos agentes químicos altamente específicos para bloquear las funciones específicas de esas proteínas. Si bien pudieron bloquear DOT1L directamente usando una sustancia inhibidora que actualmente se está probando en un ensayo clínico para un tipo diferente de leucemia, una inhibición directa de MLL basada en medicamentosresultó imposible. Por lo tanto, los investigadores inhibieron la unión de la cromatina de MLL utilizando medicamentos que atacan esta proteína indirectamente.
Ambos fármacos redujeron la actividad de los genes de las células madre homeobox en las células leucémicas NPM1mut, mientras que la combinación de los dos compuestos dio como resultado una inactivación casi completa de estos genes. Tras la exposición combinada a las dos sustancias, las células leucémicas experimentaron cambios sustanciales y,para sorpresa de los investigadores, comenzaron a convertirse de nuevo en células sanguíneas normales.
El enfoque descrito representa el primer tratamiento dirigido molecularmente de las leucemias NPM1mut al revertir un mecanismo clave de leucemogénesis y sienta las bases para futuros ensayos clínicos que evalúen estos fármacos en pacientes con leucemia NPM1mut.
El campo de investigación de la epigenética del cáncer
La epigenética del cáncer es un campo relativamente nuevo de la investigación del cáncer que ha suscitado una gran atención en los últimos años. Si bien todas las células de un organismo específico comparten la secuencia de ADN idéntica, solo una fracción de esos genes se activa en un tipo celular determinado. Por ejemplo,, es posible que dos personas porten el mismo gen del cáncer que se activa en solo uno de los dos individuos y, por lo tanto, causa cáncer en solo una de las dos personas. La epigenética implica el estudio de las circunstancias que hacen que los genes se activen o silencien. El campo de la epigenética del cáncer se transformó recientemente al descubrir que los genes que codifican los reguladores epigenéticos se encuentran entre los genes mutados con mayor frecuencia en los cánceres humanos. Por lo tanto, muchos expertos estarían de acuerdo en que los próximos avances importantes en la investigación del cáncer se esperan en el campo de la epigenética..
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Materiales proporcionado por Universität Mainz . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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