Investigadores del Vetmeduni Vienna y el Instituto Ludwig Boltzmann para la Investigación del Cáncer han identificado una nueva estrategia terapéutica para la leucemia mieloide aguda LMA, la forma más común de leucemia aguda. Descubrieron que la actividad de la proteína oncogénica mutada C / EBPαdepende de un auxiliar epigenético funcional, el complejo de histona metiltransferasa MLL1. Las pruebas de laboratorio mostraron claramente que la perturbación funcional del complejo MLL1 condujo a la muerte de las células de AML con mutaciones C / EBPα. El tratamiento inhibidor liberó el bloque de diferenciación de las células cancerosas y restableció la maduración normalde células sanguíneas.
La leucemia mieloide aguda AML es la forma más común de leucemia aguda. Se caracteriza por un aumento de las células progenitoras mieloides malignas a expensas de las células sanguíneas maduras. Solo el veinticinco por ciento de todos los pacientes con AML sobreviven cinco años después deldiagnóstico inicial. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de profundizar el conocimiento sobre esta forma de cáncer de la sangre y desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.
Un estudio realizado por investigadores del Instituto Ludwig Boltzmann para la Investigación del Cáncer, el Vetmeduni de Viena y la Universidad de Medicina de Viena ha identificado un posible enfoque para el tratamiento de pacientes con LMA, que portan una isoforma oncogénica mutada de la proteína C /EBPα. Según los resultados publicados en Leukemia, la interacción de la proteína mutada con un regulador epigenético, el llamado complejo MLL1, representa una vulnerabilidad específica de las células de AML con mutaciones de CEBPA. Si el complejo MLL1 se inhibía funcionalmente, las células de AML sufríanmuerte celular. Mediante la inhibición dirigida de MLL1, el bloqueo asociado con el cáncer en la maduración normal de las células sanguíneas podría liberarse en pacientes afectados de AML.
Centrándose en la isoforma maligna de un factor importante en el desarrollo de la sangre
El factor de transcripción CCAAT / proteína de unión al potenciador alfa C / EBPα, es un regulador importante del desarrollo de la sangre, ya que controla los pasos críticos en la maduración de las células sanguíneas. Sin embargo, en diez a quince por ciento de todos los pacientes con AML, el gen CEBPAalberga mutaciones que impiden la formación de la isoforma proteica correcta.
"En pacientes con AML, la mayoría de las mutaciones ocurren en la parte N-terminal del gen CEBPA. Esto conduce a la producción de una proteína C / EBPα acortada, la isoforma p30, que es responsable de mantener las células en un estado inmaduro y puededesencadenan la leucemia ", explica Luisa Schmidt, la primera autora del estudio, cuyo trabajo fue financiado por una beca de la Academia de Ciencias de Austria DOC.
La variante de proteína oncogénica C / EBPα p30, que se produce en exceso como resultado de la mutación, utiliza mecanismos epigenéticos para controlar la expresión génica en las células de leucemia.
la variante de proteína oncogénica requiere un complejo regulador epigenético funcional
Se sabe que los procesos epigenéticos pueden controlar la expresión de genes. También se ha demostrado que la isoforma C / EBPα p30 usa estos procesos para regular los patrones de expresión génica de las células leucémicas. Esta variante oncogénica se une a los promotores de ciertos genes yrecluta complejos modificadores de la cromatina, incluidas las metiltransferasas de histonas. Uno de estos compañeros de interacción es el complejo MLL1, que se requiere para la activación transcripcional y se ha demostrado que es crítico para el mantenimiento de las células madre y progenitoras hematopoyéticas.
"Utilizando una combinación de enfoques bioquímicos, genéticos y farmacológicos, ahora hemos podido demostrar que el complejo de histona metiltransferasa MLL1 es una vulnerabilidad crítica en la AML con mutaciones CEBPA", dice Schmidt. Los estudios globales de interacciones proteína-ADN mostraron queel patrón de unión de la isoforma C / EBPα p30 se superpone fuertemente con el de MLL1. Esto sugiere una interacción y cooperación de estos dos factores, lo que fue confirmado por experimentos bioquímicos adicionales.
La orientación de la función del complejo MLL1 por la mutagénesis mediada por CRISPR / Cas9 de la proteína MLL1 demostró además que el crecimiento de células AML con mutaciones CEBPA depende del ensamblaje correcto y el anclaje de la cromatina del complejo MLL1. De acuerdo con estos resultados, la AMLlas células con mutaciones CEBPA fueron muy sensibles a la inhibición farmacológica del complejo MLL1 por inhibidores específicos de moléculas pequeñas. La inhibición del complejo MLL1 perjudicó la proliferación y causó la muerte de las células de AML con mutaciones CEBPA. Además, el tratamiento de las células AML mutadas por CEBPA con inhibidores del complejo MLL1 revirtióEl bloque de diferenciación de las células cancerosas y la maduración normal restaurada de las células sanguíneas.
Florian Grebien, jefe del estudio en el Instituto Ludwig Boltzmann para la Investigación del Cáncer y en Vetmeduni Vienna, es optimista, "El resultado de que C / EBPα p30 requiere un complejo MLL1 funcional para controlar los programas de expresión de genes oncogénicos revela una alta sensibilidad de CEBPA- AML mutada a la inhibición de la función del complejo MLL1. Estos resultados amplían nuestra comprensión de la AML mutada por CEBPA e identifican el complejo MLL1 como un posible objetivo terapéutico para esta enfermedad ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Medicina Veterinaria - Viena . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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