Es una de las maravillas de la naturaleza: las células multiplicadoras pueden copiar con precisión su material genético, una vez y solo una vez, y segregar espacialmente los dos conjuntos de cromosomas resultantes cuando llega el momento de separarse en dos células "hijas". Solosolo en nuestro sistema sanguíneo, tenemos alrededor de 500 millones de células nacidas en la médula ósea cada minuto de nuestra vida. Dentro de cada una de estas células, el ADN en los cromosomas tiene que duplicarse con precisión y luego segregarse uniformemente en las células hijas a medida que se dividen.
En humanos, el proceso es asombrosamente complejo: múltiples capas, con puntos de control y redundancias incorporados, el trabajo de eones de evolución minimiza la posibilidad de que algo salga mal. Y, sin embargo, sabemos muy bien que las cosas van malde vez en cuando; los errores en la replicación del ADN y la segregación cromosómica son una causa importante de cáncer y otras enfermedades.
Una nueva investigación del laboratorio del profesor Bruce Stillman, Ph.D., presidente del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL, arroja luz sobre una decisión crítica que toma cada célula recién nacida: seguir proliferando o salir de la célula-ciclo de división. En el cáncer, el equivalente a un interruptor "encendido" está atascado en esa posición. La célula se prepara inmediatamente para dividirse nuevamente, sin pasar por los puntos de control.
La decisión de dejar de proliferar depende de retrasar la expresión de una proteína llamada Ciclina E. Cyclin E y su socio, la proteína quinasa CDK2, son reguladores clave de la decisión de si una célula se comprometerá a una nueva ronda de división celular o permaneceráen un estado no proliferativo. Stillman y el investigador postdoctoral Manzar Hossain, Ph.D., publican hoy en eLife los resultados de experimentos que demuestran con precisión cómo la expresión de Ciclina E se mantiene en equilibrio en las células normales por las acciones opuestas de dos proteínas.
Las dos proteínas se llaman ORC1 y CDC6. Como mostró el laboratorio de Stillman el año pasado, durante la mitosis, cuando dos células hijas se separan, cada una hereda los cromosomas a los que se une ORC1. Por lo tanto, se hereda en las nuevas células y puede actuar de inmediato para controlarNiveles de ciclina E. Anteriormente, el laboratorio había demostrado que cuando falta ORC1, los niveles de ciclina E aumentan.
Ahora, Stillman y Hossain han descubierto que ORC1 reprime la activación del gen llamado CCNE1 que codifica las instrucciones para fabricar la Ciclina E. Esto significa que a medida que comienza el próximo ciclo celular, una fase de los biólogos llama inicialmente G1 - Ciclina Eno se expresa porque ORC1 bloquea el gen CCNE1. Por lo tanto, la nueva célula tiene un período de tiempo durante el cual puede integrar señales que indican que el tiempo y las condiciones son adecuadas para entrar en otra ronda de división celular o decidir no dividirse nuevamente.
ORC1 es uno de los principales componentes proteicos de la máquina llamada Complejo de Reconocimiento de Origen, u ORC, que determina dónde comienza el proceso de duplicación del ADN a lo largo de los cromosomas. En 1992, Stillman y sus colegas identificaron ORC por primera vez, enlevadura. La levadura unicelular es mucho menos compleja que las células humanas, con solo unos pocos cientos de sitios de inicio de replicación en su ADN, pero las células humanas tienen muchas decenas de miles de posiciones a lo largo de su material genético donde ORC reúne las primeras proteínas destinadas acopiar ADN, llamado complejos pre-RC.
La nueva investigación revela cómo el papel antiproliferativo de ORC1 temprano en la vida de una nueva célula es parte de un ciclo de retroalimentación cuyo miembro pro-proliferación es la proteína CDC6 relacionada con ORC1, otro factor importante de replicación del ADN.
"Si las células integran señales de su entorno que promueven otra ronda de división celular, se activa una vía en la que un complejo formado por Cyclin D y CDK4 una proteína quinasa dependiente de ciclina desencadena una cascada de efectos que culminan en la amplificacióndel compromiso de la célula con la división celular ", explica Hossain. El mecanismo detrás de esta amplificación implica una interacción entre Cyclin E-CDK2 y CDC6. Su nivel en la célula, a su vez, está regulado por un factor de transcripción llamado E2F, que a su vez está controladopor una proteína supresora de tumores llamada RB y una enzima que agrega grupos metilo a las proteínas histonas, llamada SUV39H1.
Hossain y Stillman informan que temprano en las células recién nacidas, ORC1 está presente en el elemento promotor del gen que codifica la Ciclina E, en cuya posición interactúa con la proteína RB y SUV39H1. La interacción da como resultado la represión de E2F dependientetranscripción del gen que codifica Cyclin E. Más adelante en la fase G1 del ciclo de división celular, a medida que las células reciben señales de que deberían proliferar, CDC6 coopera con Cyclin E y su socio de proteína quinasa CDK2, para contrarrestar bioquímicamente esta represión, actuando asípara aumentar dramáticamente la expresión del gen que codifica la Ciclina E. Este proceso de amplificación contribuye a comprometer a la célula a una nueva ronda de duplicación de ADN y segregación cromosómica. Por lo tanto, se establece un circuito de retroalimentación en el que una proteína de replicación de ADN, CDC6, antagoniza la represiónacción de otra proteína de replicación de ADN, ORC1.
Muchas células cancerosas sobreexpresan Cyclin E y CDC6, y con otras, el laboratorio Stillman ha demostrado previamente que la sobreexpresión de Cyclin E causa daño genético en el genoma ". Los efectos opuestos de ORC1 y CDC6 en el control del nivel de Cyclin E contribuyen asía la estabilidad del genoma ", dice Stillman." Es un mecanismo para vincular directamente el proceso de replicación del ADN con el compromiso de una célula de dividirse ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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