Cuando los médicos arrojan muerte tóxica a las células cancerosas, a menudo unas pocas sobreviven y regresan. Una familia de enzimas llamadas histonas desmetilasas KDM5 está emergiendo como importante para esta resistencia, y los medicamentos que inhiben las enzimas KDM5 podrían ser activos en el tratamiento de varios tipos decáncer.
Un equipo de investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Emory y el Instituto de Cáncer Winship, Yale, y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales NCATS de los Institutos Nacionales de Salud han obtenido información estructural detallada, que muestra cómo interactúan los inhibidores de la familia KDM5con sus objetivos.
Sus hallazgos, programados para publicación en Biología química celular , podría informar los esfuerzos para diseñar medicamentos contra el cáncer más potentes y selectivos.
Los medicamentos a veces se comparan con las claves, porque necesitan encajar con precisión en las enzimas a las que se dirigen. Pero hay cierto margen de maniobra, ya que generalmente más de un medicamento puede inhibir una enzima determinada. Además, hay varias familias de histonas desmetilasasenzimas, y un desafío continuo es el desarrollo de medicamentos que inhiban específicamente las enzimas KDM5.
Utilizando cristalografía de rayos X, los científicos dirigidos por los bioquímicos John Horton, PhD, y Xiaodong Cheng, PhD, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory y del Winship Cancer Institute, pudieron ver cómo ocho compuestos inhibidores diferentes se introducen en el sitio activo delun miembro de la familia KDM5, KDM5A. Al hacerlo, también pudieron ver cómo otros medicamentos potenciales, aún no sintetizados, podrían ajustarse más a los contornos de la enzima.
Los científicos de NCATS identificaron y sintetizaron la mayoría de los inhibidores, varios de los cuales están siendo desarrollados y probados por compañías farmacéuticas. El laboratorio de Qin Yan en Yale examinó los efectos de detención del crecimiento de un inhibidor de KDM5 en las células de cáncer de mama.
Este proyecto, con socios en Yale y NCATS, se lleva a cabo a través del Centro de Descubrimiento de Biología Química de Emory, que ha sido designado Centro Especializado en el Consorcio de Biología Química, el motor de descubrimiento de NExT Terapéutica Experimental del Instituto Nacional del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.programa destinado a acelerar el descubrimiento y el desarrollo de medicamentos contra el cáncer nuevos e innovadores a través de equipos de investigación multidisciplinarios. El centro de Emory participa en el consorcio a través de un subcontrato de investigación de Leidos Biomedical Research, Inc., contratista principal del Laboratorio Nacional de Investigación del Cáncer de Frederick.
Qué hacen las histonas demetilasas y por qué son importantes :
Las histonas son proteínas en forma de carrete que el ADN envuelve en el núcleo celular. Para que un gen en particular sea activo y se transcriba en ARN, las histonas deben apartarse. Una variedad de enzimas se preparan para el desfile transcripción de ARN agregando señales: modificando químicamente las histonas.
las desmetilasas de KDM5 eliminan las modificaciones un grupo metilo -CH3 en la lisina 4 de la histona H3 que son un signo de que un gen está activo. Por lo tanto, ayudan a mantener los genes en un estado "desactivado". Por lo tanto, es probable que los inhibidores de KDM5 mantengan algunosgenes activados, pero no necesariamente actuarán de la misma manera en todos los tipos de células.
En este artículo, los investigadores se centraron en los efectos sobre las células del cáncer de mama, mientras que otros laboratorios han demostrado que las enzimas KDM5 están relacionadas con la tolerancia o resistencia a fármacos en el cáncer de pulmón, el glioblastoma y el melanoma.
El equipo de Qin Yan en Yale descubrió que los inhibidores de KDM5 solo detienen el crecimiento de algunos tipos de células de cáncer de mama. Por ejemplo, una línea celular que era HER2 + un marcador que indica una respuesta probable al fármaco trastuzumab lo es, pero otra célulalínea, representante de un "triple negativo" no lo es.
"Ya teníamos una pista de que algunas líneas celulares de cáncer de mama son más sensibles a la eliminación del gen KDM5. Esto puede indicar que los inhibidores de KDM5 serán más activos hacia las células de tipo luminal y HER2 + y menos hacia las células basales", dice Yan.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Ciencias de la salud de Emory . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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