Un solo defecto en un gen que codifica una histona, un "carrete" que envuelve el ADN inactivo, está vinculado a los cánceres pediátricos en un estudio publicado en la revista ciencia .
"A diferencia de la mayoría de los cánceres que requieren múltiples golpes, descubrimos que esta mutación en particular puede formar un tumor por sí misma", dice Peter W. Lewis, profesor asistente de química biomolecular en la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad deWisconsin-Madison.
Las histonas derivan su patrón del mismo genoma que ayudan a empacar y organizar. "El trabajo diario de una histona es compactar el genoma", dice Lewis. "La histona toma seis pies de ADN y los empaqueta en algo que son pocosmicras de diámetro "
Lewis comenzó a explorar mutaciones de histonas mucho antes de llegar al Instituto para el Descubrimiento de Wisconsin UW-Madison en 2013. En una publicación ese año, él y sus colegas descubrieron el mecanismo para una mutación de histonas vinculada a un tumor cerebral mortal llamado DIPG.
Debido a que la mutación DIPG siempre cambió el mismo aminoácido en la misma ubicación en el gen de la histona, Lewis sabía que algo era especial al respecto.
Las histonas juegan un papel en la cascada "Rube Goldberg" que activa o silencia los genes. Durante estos procesos, una histona está tachonada con ciertos grupos químicos que atraen proteínas que, a su vez, inician más eventos.
El resultado final puede ser la formación de proteínas, otro proceso que usa ADN o un mecanismo que hace lo contrario y silencia el ADN.
En el estudio actual, Lewis y sus colegas demostraron el extraordinario poder de la mutación de histona. "Nadie había pensado nunca que se encontrara una sola mutación de histona que causara cáncer, porque obtienes 15 copias del gen de histona de cada padre,"dice, y estos otros genes presumiblemente compensarían la mutación individual.
En trabajos anteriores sobre DIPG, Lewis descubrió que las mutaciones pueden causar que una histona inhiba la enzima PRC2, que inactiva los genes al compactarlos. Sin embargo, esta acción silenciadora se pierde si el PRC2 mismo es inhibido por una mutación de histona, dice Lewis, "y esto conduce a una expresión génica aberrante "
El silenciamiento genético es indispensable. Aunque casi todos los tipos de células humanas contienen cada uno de nuestros 20,000 genes, "la mayoría están apagados en cualquier tipo de célula dado porque están empaquetados y no pueden servir como plantilla para las proteínas", Lewisdice.
En 2014, Lewis y sus colegas demostraron que una mutación de histonas en una posición llamada K27 podría bloquear la diferenciación de una célula madre neural, haciendo que permanezca en un estado primitivo propenso al crecimiento incontrolado.
Poco después, un grupo en el Reino Unido descubrió que el 95 por ciento de los condroblastomas, un cáncer de hueso poco frecuente en adolescentes, contenía una mutación similar en la posición K36 del gen de la histona.
El nuevo ciencia el estudio se centró en la mutación K36, que bloquea la especialización en el tipo de células madre que pueden formar cartílago, hueso y grasa. Cuando los investigadores insertaron esa mutación en ratones, el resultado fue un sarcoma pediátrico indiferenciado cáncer de tejido conectivo, como podría esperarse debido a la detención del desarrollo de las células madre causadas por la mutación K36.
Lewis y sus colegas de las universidades Rockefeller y McGill también examinaron tejidos humanos de sarcomas indiferenciados y vieron la misma mutación K36 en el 20 por ciento de las muestras. "Lo que estábamos aprendiendo en ratones se reflejó en enfermedades humanas, no fue solo un ratón extrañoartefacto ", dice Lewis.
Aunque algunas mutaciones de genes son lo suficientemente fuertes como para causar cáncer por sí mismas, "esta fue la primera vez que se demostró que una mutación del gen de la histona causa cáncer por sí misma", dice Lewis. El resultado fue aún más sorprendente, dice,"porque hay 29 genes de histonas intactos, y otras mutaciones que normalmente están presentes en los tumores adultos estaban ausentes. Esto es lo que llamamos un negativo dominante; es la manzana podrida la que estropea el barril. Estas son mutaciones muy potentes".
Este conocimiento básico de un cáncer específico es esencial para comenzar las pruebas de drogas, dice Lewis. "A menos que tenga este modelo, ¿por dónde comenzará?"
Las enzimas afectadas por las mutaciones de histonas "han estado implicadas en muchos tipos de cáncer comunes", dice Lewis, quien está colaborando con una compañía farmacéutica para descubrir "cómo la histona mutante ha descubierto inhibir esta enzima".
Un medicamento que inhibe el PRC2 podría tratar el cáncer de seno metastásico, donde la enzima puede ser hiperactiva.
Más allá del cáncer, Lewis señala que la modificación de histonas "funciona junto con otros mecanismos, por lo que es importante para comprender el desarrollo humano en general".
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Materiales proporcionados por Universidad de Wisconsin-Madison . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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