Una de cada ocho parejas tiene problemas para concebir, con casi una cuarta parte de esos casos causados por infertilidad masculina inexplicable. Durante la última década, la investigación ha relacionado esa infertilidad con espermatozoides defectuosos que no pueden "desalojar" las proteínas llamadas histonas del ADN durante el desarrolloSin embargo, los mecanismos detrás de ese desalojo y dónde está sucediendo esto en el ADN espermático han permanecido controvertidos y poco claros.
Ahora, los investigadores de Penn Medicine muestran que, utilizando herramientas de secuenciación de ADN genoma más nuevas, las ubicaciones genéticas precisas de esas histonas retenidas, así como un gen clave que lo regula. Los hallazgos se publicaron en Célula del desarrollo .
Dando un paso más allá, los investigadores crearon un nuevo modelo de ratón con una versión mutada del gen, Gcn5, que permite a los investigadores rastrear de cerca los defectos en los espermatozoides desde las primeras etapas del desarrollo de los espermatozoides a través de la fertilización y más.importante paso adelante, ya que podría conducir a una mejor comprensión no solo de la infertilidad en los hombres, y las formas de revertirla, sino también de las sospechas de mutaciones epigenéticas que los machos transmiten al embrión, ya sea de forma natural o mediante fertilización in vitro.
La epigenética, los factores que influyen en la genética de un organismo que no están codificados en el ADN, juegan un papel importante en la formación de espermatozoides y óvulos.
"Para los hombres que tienen infertilidad inexplicada, todo puede parecer normal para los médicos: recuento normal de semen, motilidad normal. Sin embargo, aún pueden tener problemas para concebir", dijo el primer autor Lacey J. Luense, PhD, investigador asociado en el laboratoriode la autora principal del estudio, Shelley L. Berger, PhD, profesora de la Universidad Daniel S. Och en los departamentos de Biología Celular y del Desarrollo y Biología, y directora del Penn Epigenetics Institute. "Una explicación para los problemas persistentes es que las histonas están equivocadasubicación, lo que puede afectar a los espermatozoides y luego al desarrollo temprano. Ahora, tenemos un muy buen modelo para estudiar lo que sucede cuando no se eliminan las histonas adecuadamente en los espermatozoides y cómo se vería en el embrión ".
Los espermatozoides sanos pierden del 90 al 95 por ciento de las histonas, las proteínas principales en la cromatina que empaquetan el ADN y activan y desactivan los genes, y los reemplazan con protaminas, que son proteínas más pequeñas capaces de empaquetar adecuadamente el ADN en espermatozoides pequeños. Dado el papelde las histonas retenidas en la infertilidad y el desarrollo embrionario, existe un gran interés en determinar las ubicaciones genómicas para que puedan ser utilizadas para su posterior estudio y en última instancia el tratamiento.
Estudios anteriores han producido resultados contradictorios sobre el paradero de las histonas. Una tecnología conocida como secuenciación de MNasa que utiliza una reacción enzimática para determinar la ubicación ha colocado las histonas retenidas en importantes promotores de genes. Otros estudios con el mismo enfoque encontraron histonas en repeticiones de ADNy colocados en los llamados "desiertos genéticos", donde juegan un papel menor en la regulación.
"Ha habido controversia en el campo tratando de comprender estos datos discrepantes", dijo Luense. "En este nuevo estudio, encontramos que ambos modelos descritos anteriormente son correctos. Encontramos histonas en genes que parecen ser importantes paradesarrollo del embrión, pero también los encontramos en elementos repetitivos, lugares que necesitan ser apagados y para evitar la expresión de estas regiones en el embrión ".
Los investigadores aplicaron una tecnología conocida como secuenciación ATAC, un enfoque más preciso y rápido, para rastrear ondas de histonas en sitios únicos a través del genoma durante las etapas tempranas y tardías del desarrollo de esperma en ratones. ATAC-seq puede identificar partes deel genoma abierto y cerrado, en este caso, regiones que retienen las histonas de esperma, y luego cortan y etiquetan el ADN, que luego puede secuenciarse.
En los modelos de ratones creados con el gen Gcn5 mutado, los investigadores encontraron que estos ratones tenían una fertilidad muy baja. Los investigadores también mostraron que las histonas retenidas en espermatozoides de ratones normales se correlacionaban con las posiciones de histonas en embriones muy tempranos, lo que respalda la hipótesis de que las histonas paternastransferir información epigenética a la próxima generación.
Tener este tipo de modelo mutante les brinda a los científicos una herramienta para estudiar de cerca los mecanismos subyacentes a la trayectoria del esperma mutado y comprender qué efecto puede tener sobre el embrión y el desarrollo. También abre la oportunidad de estudiar posibles objetivos terapéuticos.
"En este momento, la carga de la FIV y otras tecnologías de reproducción asistida recae en las mujeres. Incluso es el factor masculino, todavía son las mujeres las que deben someterse a inyecciones y procedimientos hormonales", dijo Berger. "Ahora imagine poder aplicar¿Terapéutica epigenética para cambiar los niveles de histonas y protaminas en los hombres antes de la embriogénesis? Esa es una de las preguntas que queremos explorar y este modelo nos permitirá avanzar en esa dirección ".
Existen numerosos medicamentos epigenéticos disponibles que se usan para tratar el cáncer y otras enfermedades. Dados sus mecanismos, tratar el esperma con medicamentos para aumentar el desalojo de histonas es una ruta potencial para explorar.
Las limitaciones con los embriones humanos en la ciencia han llevado a una falta de investigación general sobre la infertilidad y el papel del epigenoma del padre en el desarrollo embrionario, lo que subraya la importancia de estudios como este, dijeron los investigadores.
"Hay muchos factores diferentes que pueden alterar el epigenoma de los espermatozoides: dieta, drogas, alcohol, por ejemplo", dijo Luense. "Recién estamos comenzando a comprender cómo eso puede afectar al niño y afectar el desarrollo.los estudios básicos que estamos haciendo son críticos, por lo que podemos entender mejor qué impulsa estas mutaciones epigenéticas ".
Otros autores de Penn incluyen Greg Donahue, Enrique Lin-Shiao, Richard Rangel, Angela H. Weller y Marisa S. Bartolomei. El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud R01 GM055360, HD06817, F32HD086939, P50HD06817, F31GM123744.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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