Las variaciones en los genes involucrados en el desarrollo óseo normal se asocian con un aumento de 8 a 15 veces en el riesgo de osteonecrosis en pacientes jóvenes con leucemia linfoblástica aguda LLA, según una investigación dirigida por St. Jude Children's Research Hospital y Children's Oncology Groupinvestigadores. Los resultados fueron discutidos hoy en el 57 th Reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología.
La osteonecrosis es un efecto secundario importante del tratamiento de ALL con quimioterapia. Alrededor del 15 por ciento de los pacientes con ALL desarrollan la complicación, que es causada por la reducción del flujo sanguíneo a los huesos de las caderas y otras articulaciones y hace que el hueso se descomponga más rápido de lo que se reemplazaPara los pacientes, los resultados pueden incluir rigidez, dolor, discapacidad y cirugía de reemplazo articular. TODOS los pacientes de 10 a 20 años tienen un riesgo particularmente alto de osteonecrosis.
Este estudio es el primero en centrarse en los factores de riesgo genético para la osteonecrosis en pacientes con LLA menores de 10 años, un grupo de edad que representa aproximadamente el 75 por ciento de los pacientes con LLA recién identificados y aproximadamente la mitad de los pacientes con LLA que desarrollan osteonecrosis.estudios de asociación de todo el genoma para verificar el ADN de 1.186 pacientes con LLA menores de 10 años en busca de cambios únicos en las 3.200 millones de "letras" o bases químicas que conforman el código genético humano.
Los investigadores verificaron las variaciones genéticas que eran más comunes en 82 pacientes jóvenes con LLA que desarrollaron osteonecrosis que en 287 que no lo hicieron. El examen se repitió con otros 817 pacientes con LLA adicionales menores de 10 años. Los pacientes fueron tratados en ensayos clínicosdel Children's Oncology Group, un grupo internacional de ensayos clínicos centrado exclusivamente en el cáncer pediátrico.
Los pacientes con osteonecrosis tenían entre ocho y 15 veces más probabilidades de tener variaciones genéticas localizadas cerca BMP7 , un gen importante para el desarrollo óseo normal.
"El objetivo de este y de estudios anteriores es identificar y comprender los factores de riesgo genéticos y de otro tipo para la osteonecrosis para que podamos identificar a los pacientes con alto riesgo de efectos secundarios y desarrollar intervenciones para prevenir la enfermedad", dijo el primer autor, Seth Karol, MD, becaria del Programa de Capacitación de Científicos Médicos de St. Jude. Karol trabaja con la autora principal del estudio Mary Relling, Pharm.D., presidenta del Departamento de Ciencias Farmacéuticas de St. Jude.
Una variación en el gen del receptor de glutamato GRID2 también se asoció con una mayor probabilidad de osteonecrosis en TODOS los pacientes menores de 10 años GRID2 pertenece a una familia de genes que lleva instrucciones para ensamblar proteínas receptoras en la membrana celular de las que dependen las células para responder al glutamato mensajero químico. El hallazgo confirma investigaciones anteriores que informaron que las variaciones en otros genes receptores de glutamato se asociaron con un riesgo elevadode osteonecrosis, con el estudio previo identificando principalmente el riesgo en pacientes de 10 años o más.
"El hallazgo de que las variaciones genéticas que afectan el riesgo de osteonecrosis difieren según la edad fue inesperado", dijo Karol. "Los resultados sugieren que a medida que los niños envejecen, particularmente cuando el crecimiento óseo se acelera durante la adolescencia, ciertas variantes genéticas pueden volverse más o menos importantes"
Se planea una investigación adicional para expandir la búsqueda de factores de riesgo genético de osteonecrosis para incluir regímenes de tratamiento y subtipos adicionales de la enfermedad. Trabajando en modelos de laboratorio, los investigadores también planean estudiar cómo las variantes genéticas afectan el riesgo de osteonecrosis para ayudar a sentar las basespara intervención para prevenir la enfermedad.
Los otros autores son Wenjian Yang, Colton Smith, ChengCheng Liu, Laura Ramsey, Christian Fernández, Tamara Chang, Geoffrey Neale y Cheng Cheng, todos de St. Jude; Leonard Mattano Jr., HARP Pharma Consulting, Mystic, Conn .;Kelly Maloney, Children's Hospital Colorado, Denver; Elaine Mardis y Robert Fulton, McDonnell Genome Institute, Universidad de Washington en St. Louis; Paul Scheet, MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, Houston; Eric Larsen, Maine Medical Center, Portland, Maine;Mignon Loh, University of California, San Francisco; Elizabeth Raetz, University of Utah, Salt Lake City; Stephen Hunger, Children's Hospital of Philadelphia and University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia; y Meenakshi Devidas, University of Florida, Gainesville.
Este estudio fue respaldado por subvenciones GM92666, GM115279, CA21765, CA36401, CA142665, CA98543, CA98413, CA114766, U01-HG04603, RC2-GM092618, R01- LM010685, 5T32-GM007569 de los Institutos Nacionales de Salud;& Lymphoma Society y ALSAC.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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