Durante medio siglo, los investigadores del cáncer han luchado con una paradoja confusa: si el cáncer es causado por la ocurrencia y acumulación de mutaciones oncogénicas que causan cáncer con el tiempo, los niños pequeños deberían tener menos cáncer ya que tienen menos mutaciones.¿Los niños pequeños tienen una mayor incidencia de leucemia que los adolescentes y los adultos jóvenes?
Un artículo del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado publicado hoy en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias propone una solución. Utilizando un modelo computacional que describe la dinámica de la población de células madre sanguíneas que dan lugar a leucemias, los doctores Andrii Rozhok, Jennifer Salstrom y James DeGregori proporcionan evidencia de que la fuerza evolutiva de la deriva genética contribuye a la capacidad de las células cancerosaspara adelantar poblaciones de células sanas en niños pequeños. Por el contrario, la deriva genética no contribuye en absoluto a la formación de leucemia en adultos.
"Básicamente, el riesgo de leucemia temprano en la vida puede estar más dictado por casualidad que por la típica 'supervivencia del más apto' que caracteriza la formación de leucemia en adultos mayores", dice James DeGregori, PhD, director asociado de investigación básica en CU Cancer Centery el autor principal del artículo.
En trabajos anteriores, el laboratorio de DeGregori ha demostrado que las disminuciones inevitables de tejido asociadas con el envejecimiento benefician a las células madre sanguíneas HSC con mutaciones que les permiten adaptarse mejor al nuevo ecosistema. Muy similar a cómo los organismos se han adaptado a los cambios enEl clima y el paisaje de la tierra a lo largo del tiempo. En contraste, el ecosistema de tejido joven favorece a las células sanas: optimizado por millones de años de coevolución, la mayoría de las mutaciones hacen que las células sean menos aptas para el ecosistema de tejido joven y saludable y conducen a la purga decélulas mutantes del tejido.
Sin embargo, Rozhok y sus colegas hicieron un descubrimiento sorprendente: a pesar de la capacidad del tejido joven de seleccionar células contra mutaciones que causan cáncer, el modelo computacional mostró mayores proporciones de HSC específicos que portan mutaciones en los primeros años después del nacimiento., demostraron que estas poblaciones de células mutadas no dependían del efecto de la mutación en el estado físico de la célula: estas células portadoras de mutaciones no estaban más en forma que las células sanas sin estas mutaciones. En lugar de la forma de supervivencia del más aptode la selección natural que impulsa la evolución del cáncer en los adultos mayores, hubo otra fuerza en el trabajo.
De hecho, descubrieron dos factores que influyen en el desarrollo de la leucemia en los primeros años de vida: el pequeño tamaño de la agrupación de HSC al nacer y la alta tasa de división celular necesaria para el crecimiento corporal temprano en la vida.
Es fácil entender cómo más divisiones celulares al principio de la vida crean un mayor riesgo; las mutaciones ocurren en gran medida durante las divisiones celulares, por lo que más divisiones celulares significarán más mutaciones. Esto a su vez aumenta el riesgo de que algunas de estas mutaciones puedan contribuir al desarrollo de leucemia.
¿Pero qué pasa con el pequeño tamaño del grupo HSC? Hasta ahora, hemos hablado de dos fuerzas evolutivas: mutación y selección. Pero hay un tercer factor, a menudo pasado por alto, que es crítico en la evolución. Es la deriva. La deriva es lapapel del azar: la posibilidad de que, a pesar de estar menos en forma, un animal, organismo o célula madre sanguínea con mutación cancerígena sobreviva para cambiar la composición genética de la población.
Es importante destacar que la influencia de la deriva es mayor en poblaciones pequeñas.
"Imagínese si lanza una moneda 10 veces. No se sorprendería si 7 o más de cada 10 lanzamientos le dieran cara de hecho, las probabilidades son de 1 en 6. Pero si lanza la misma moneda 1000 veces, las probabilidades de obtener 700 o más cabezas serían mucho menores menos de 1 en un millón ", dice DeGregori." Básicamente, mientras más pruebas hagamos, menos posibilidades jugarán un papel ".
Lo mismo es cierto en los grupos de células madre. En grupos pequeños de células madre, como los grupos de HSC muy temprano en la vida, la deriva posibilidad se vuelve mucho más importante ya que un genotipo afortunado puede terminar con una mayor proporción del total de HSCgrupo de lo que está garantizado por su estado físico. Si este clon de la célula de la suerte tiene una mutación que puede iniciar el HSC en el camino hacia la leucemia, esta expansión impulsada por la deriva debería aumentar el riesgo de leucemia al aumentar el número de HSC con estemutación.
"Por lo tanto, la evolución somática temprana en las piscinas de HSC se ve significativamente afectada por la deriva, con la selección desempeñando un papel menor", escribe el artículo.
Ahora considere el impacto de la deriva a medida que el grupo HSC crece junto con el cuerpo de un bebé para alcanzar el tamaño de un adulto. Al igual que más lanzamientos de monedas disminuyen el papel del azar, el tamaño más grande del grupo HSC disminuye el papel de la deriva en el éxito decélulas particulares en el tejido. Además, a medida que el tamaño del grupo alcanza su máximo, la tasa de división de HSC se ralentiza a medida que estas células madre ingresan en la fase de mantenimiento en lugar de crecimiento. Con un paisaje de tejidos sanos, jóvenes y tasas bajasde mutación debido a las bajas tasas de división celular, las probabilidades de leucemia disminuyen.
"Con una gran población de células sanas optimizadas para tejidos jóvenes y sanos, se reduce la capacidad de las mutaciones, incluidas las mutaciones cancerosas, para impulsar la proliferación celular incontrolada", dice DeGregori.
Sin embargo, no evolucionamos para vivir para siempre. El modelo muestra que en la vejez, el deterioro del tejido promueve la selección de mutaciones adaptativas, lo que lleva a la expansión de clones HSC potencialmente oncogénicos que aumentarán nuevamente el riesgo de leucemia. Por lo tanto, este documento muestraque en los primeros años de la vida, las leucemias son impulsadas por la mutación y la deriva, mientras que en la vida posterior, las leucemias son impulsadas por la mutación y la selección
"Mostramos que las leucemias de niños y adultos mayores son enfermedades diferentes, forjadas por diferentes fuerzas evolutivas y propagadas en diferentes circunstancias", dice DeGregori.
Es importante destacar que esta comprensión plantea la posibilidad de un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer: ¿Podríamos manipular los parámetros de evolución de las células dentro de nuestros cuerpos? ¿Podríamos manipular el ecosistema de tejidos para disminuir el riesgo de cáncer? ¿Considerar nuestros cuerpos como ecosistemas que seleccionan contra opermitir el desarrollo del cáncer ofrece una nueva vía para combatir la enfermedad.
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Materiales proporcionados por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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