Tres niños, Alejandro Gutiérrez, MD, tratados por leucemia durante su beca en el Boston Children's Hospital todavía lo persiguen más de una década después. Un niño de 15 años murió por la toxicidad de los medicamentos que le dieron; los otros dos pacientespasó por todo el tratamiento solo para morir cuando volvió su leucemia ". Eso realmente provocó una profunda frustración con el status quo", recuerda Gutiérrez. "Motivó todo lo que he hecho en el laboratorio desde entonces".
Gutiérrez, ahora investigador de la División de Hematología / Oncología, ha hecho su misión descubrir por qué los tratamientos de leucemia curan a algunos pacientes pero no a otros. Y en la edición de hoy de célula cancerosa él y 15 colegas informan sobre el progreso en dos frentes importantes: arrojan luz sobre cómo las células leucémicas se vuelven resistentes a los medicamentos, y describen cómo dos medicamentos utilizados en combinación pueden superar esa resistencia, ofreciendo una nueva esperanza a miles de niños y adultos conleucemia.
Cáncer de la sangre
La forma más común de cáncer en niños y adolescentes, la leucemia afecta la sangre y la médula ósea, donde se producen la mayoría de las células sanguíneas. Existen muchos tipos de leucemia, que afectan diferentes células sanguíneas de diferentes maneras, pero todas comienzan con unamutación genética que conduce a un rápido crecimiento celular. A medida que las células de leucemia se multiplican, desplazan a las células normales, evitando que cumplan sus funciones en el cuerpo. A menos que se trate con éxito, la leucemia puede provocar anemia, fatiga severa, un sistema inmunitario paralizado y eventualmentemuerte.
Ha habido un progreso constante en el tratamiento de la leucemia en las últimas décadas. Hoy, alrededor del 64 por ciento de todos los pacientes, y alrededor del 80 por ciento de los niños, viven cinco años o más después del diagnóstico. Pero algunos pacientes simplemente no responden bien al tratamiento.
"Nuestro enfoque para estos pacientes ha sido aumentar la intensidad de la terapia. Básicamente llevamos a los niños al borde de la muerte y luego los dejamos recuperar", dice Gutiérrez. "Ese enfoque nos ha ayudado mucho, pero realmentecreo que hemos llegado al límite ahora "
Descifrando el misterio de la resistencia a los medicamentos
Ir más allá de ese límite requerirá descifrar el misterio de la resistencia a los medicamentos, que ocurre en aproximadamente el 20 por ciento de los niños con leucemia, y en más del 50 por ciento de los adultos. Es la razón principal por la que la leucemia todavía mata.
Al igual que el conocido problema de la resistencia microbiana a los antibióticos, la resistencia a los medicamentos contra la leucemia es la evolución en acción. Cuando un paciente comienza el tratamiento, el medicamento a menudo mata a la mayoría de las células leucémicas. Sin embargo, por casualidad, un pequeño número de células puede teneruna mutación genética que los hace impermeables a la droga. Gracias a la selección natural - "la supervivencia del más apto" - esas células resistentes se multiplican, reemplazan a sus hermanos vulnerables y eventualmente hacen que la droga sea inútil en ese paciente.
En algunos casos, la resistencia es evidente desde el primer día, porque todas las células de leucemia ya están equipadas con genes de resistencia. "Cuando ve uno de estos casos, es muy dramático", dice Gutiérrez. "Simplemente no hay respuesta al tratamiento"
Hasta ahora, cómo esto sucede a nivel molecular ha seguido siendo un enigma. ¿Qué cambios genéticos específicos confieren resistencia a las células leucémicas y cómo esos cambios les permiten ignorar las drogas? Para averiguarlo, Gutiérrez y sus colegas se centraronen uno de los pilares del tratamiento de la leucemia infantil, un medicamento llamado asparaginasa y su impacto en un aminoácido llamado asparagina.
espárragos y aminoácidos
La asparagina aislada por primera vez del jugo de espárragos es uno de los 20 aminoácidos que las células humanas usan como bloques de construcción para construir las proteínas que llevan a cabo la mayor parte del negocio de la vida. Si bien ciertos aminoácidos deben ser absorbidos, completamente formados,dieta, la asparagina es una que las células normales y saludables pueden construir a partir de otras moléculas. Pero por razones que no se comprenden bien, las células de leucemia generalmente no pueden hacer esto. Tienen que absorber la asparagina del torrente sanguíneo.
Ahí es donde entra la asparaginasa. Una enzima natural, descompone la asparagina en el torrente sanguíneo. Privada de este aminoácido vital, la mayoría de las células de leucemia mueren, mientras que las células normales no se ven afectadas en gran medida. Por esta razón, durante los últimos 40 años la asparaginasa haSe ha utilizado cada vez más como un medicamento para tratar la leucemia.
Sin embargo, de alguna manera, en aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes pediátricos del Dr. Gutiérrez, las células de leucemia sobreviven al tratamiento con asparaginasa. ¿Cómo?
Buscando el gen de resistencia
Para averiguarlo, Gutiérrez se embarcó en un ambicioso estudio con la ayuda de colaboradores del Boston Children's Hospital, el Broad Institute y el Dana-Farber Cancer Institute. La autora principal del artículo es Laura Hinze, investigadora visitante de la Hannover Medical School en Alemania.Hinze llegó a Boston Children's en el otoño de 2017, con la intención de quedarse solo unos meses. "Pero el proyecto resultó muy bien, así que decidí que tenía sentido quedarme y completarlo", dice.
El equipo de Gutiérrez-Hinze aplicó la tecnología de edición de genes conocida como CRISPR a un grupo de células de leucemia humanas que eran resistentes a la asparaginasa. Uno por uno, eliminaron todos los genes de las células. Luego, probaron las células alteradas por genespara ver cuáles fueron asesinados por la droga. De esta manera, identificaron los genes responsables de la resistencia.
Lo que descubrieron es que las células leucémicas resistentes a los medicamentos superan la falta de asparagina en el torrente sanguíneo al canibalizar las proteínas dentro de la célula, descomponiéndolas para liberar este aminoácido escaso.
Así como la joroba de un camello proporciona una reserva de grasa que el animal puede extraer cuando la comida es escasa, las células de leucemia tratan sus propias proteínas como un recurso para aprovechar "si están muriendo de hambre y necesitan más bloques de construcción", dice Gutiérrez.Están cosechando asparagina para sobrevivir al tratamiento del cáncer ".
Temprano en la mañana, tarde en la noche con 140 ratones
La clave de este proceso es una enzima llamada GSK3, que controla la descomposición de las proteínas dentro de la célula a través de una ruta de señalización clave. Saber esto les dio a Gutiérrez y Hinze una idea: "Si pudiéramos apuntar a su ruta, podríamos, en teoría, mata las células de leucemia con un efecto mínimo sobre las células normales "
Para probar esta teoría, recurrieron a Florence Wagner, PhD, del Broad Institute y a Kimberly Stegmaier, MD, del Dana-Farber Cancer Institute, que había desarrollado un medicamento que bloquea la acción de GSK3.
Armado con este inhibidor de GSK3, Hinze inyectó células de leucemia resistentes a los medicamentos en 140 ratones y luego los trató con diferentes medicamentos dos veces al día durante 12 días. "Pasó muchas mañanas y noches tempranas tratando a esos ratones", dice Gutiérrez.
Hinze dividió a los ratones en cuatro grupos. Un grupo no recibió tratamiento; el segundo recibió asparaginasa sola; el tercero solo recibió el inhibidor GSK3, y el cuarto recibió asparaginasa y el inhibidor GSK3 juntos.
Los resultados fueron sorprendentes: los primeros tres grupos de ratones murieron todos poco después, en algunos casos antes, de que se completaron sus tratamientos. Pero los ratones que recibieron los dos medicamentos juntos vivieron cuatro veces más, y podrían haber vivido más tiemposi el tratamiento hubiera continuado
Dos factores mejor que uno
Gutiérrez llama al experimento un ejemplo dramático de dos factores que tienen un efecto que ninguno de los dos puede lograr solo: un fenómeno que los científicos llaman "letalidad sintética".
"La asparaginasa por sí sola no hace nada a las células resistentes, y del mismo modo, el inhibidor de GSK3 por sí solo no les hace nada", dice Gutiérrez. "Pero cuando las juntas, las células están muertas".
Igual de importante, el régimen de dos medicamentos tuvo poco efecto en las células normales de los ratones, lo que sugiere que puede ser bien tolerado como tratamiento.
Gutiérrez, que todavía pasa un día a la semana tratando pacientes, está ansioso por probar este enfoque de dos medicamentos. Espera lanzar un ensayo clínico tan pronto como esté disponible una versión humana del inhibidor GSK3. Varias compañías farmacéuticas ya estándesarrolló tales medicamentos, pero Gutiérrez no pudo decir cuándo podría comenzar un ensayo: "Es difícil de predecir y está completamente fuera de nuestro control", dijo, "pero espero que en el futuro cercano".
implicaciones más amplias
Gutiérrez espera que este descubrimiento disminuya la resistencia a la asparaginasa entre los niños que acuden a Dana-Farber / Boston Children's con leucemia. Más allá de eso, cree que el enfoque de su equipo inspirará a otros investigadores a buscar las causas de resistencia a otros medicamentos contra la leucemia,con cada nuevo descubrimiento que mejora las probabilidades de supervivencia para pacientes que no reciben ayuda de las terapias actuales.
El descubrimiento también puede ofrecer una alternativa menos tóxica para los pacientes con leucemia que se curan con los tratamientos actuales. Eso es importante porque algunos medicamentos para la leucemia pueden tener efectos secundarios graves décadas después.
"A veces superarás todo esto, tu leucemia se curará, y luego cinco, diez, 20 años después tendrás un efecto tardío: insuficiencia cardíaca, por ejemplo", dice Gutiérrez.pacientes que están curados, espero que esto realmente pueda reemplazar algunos de los elementos más tóxicos de la terapia estándar ".
Finalmente, Gutiérrez señala que el equipo no comprende completamente por qué el tratamiento con dos medicamentos golpea las células de leucemia con tanta fuerza mientras evita en gran medida las células normales. "En realidad estamos muy interesados en esa pregunta", dice. "Y sipuedo entender eso, creo que hay una buena posibilidad de que este enfoque sea ampliamente útil en muchos otros tipos de cáncer que están relacionados con la leucemia ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Cita esta página :