Se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento para la leucemia mieloide aguda, una forma relativamente rara de cáncer. La neoplasia maligna comienza en la médula ósea y desde allí puede propagarse rápidamente al torrente sanguíneo, privando al cuerpo de las células sanguíneas esenciales que transportan oxígeno ycombatir infecciones
Ahora, un nuevo trabajo de un equipo dirigido por investigadores de la Universidad Rockefeller ha revelado una debilidad genética potencial de la enfermedad, ofreciendo información sobre los mecanismos moleculares detrás de la leucemia mieloide aguda y sugiriendo un nuevo objetivo para el desarrollo de fármacos.
Anteriormente, los investigadores identificaron una variedad de mutaciones asociadas con esta enfermedad, incluida una reordenación del ADN que se encuentra en aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes. La proteína anormal de unión al ADN producida como resultado de esta mutación adquiere funciones completamente nuevas, alterando drásticamente un conjuntode genes que se activan en una célula para promover el cáncer, pero la forma en que esta mutación afecta estos cambios ha permanecido misteriosa.
En su nuevo trabajo publicado el 21 de octubre en Genes y desarrollo , los investigadores describen cómo identificaron el mecanismo molecular detrás de la activación de este gen.
Los investigadores, dirigidos por Robert G. Roeder, Profesor Arnold y Mabel Beckman y jefe del Laboratorio de Bioquímica y Biología Molecular de Rockefeller, comenzaron buscando proteínas que interactúen con la proteína mutante, conocida como AE, producida por un reordenamiento del ADN.Su pantalla identificó JMJD1C, una enzima que elimina las etiquetas químicas, conocidas como grupos metilo, de las histonas, que son proteínas contenidas en los cromosomas. Estas etiquetas sirven como marcas represivas, lo que indica que los genes en la región asociada deben desactivarse.
Para investigar la relación entre JMJD1C y AE, el equipo primero exploró los efectos más amplios de la eliminación de JMJD1C. "Descubrimos que numerosos genes estaban regulados negativamente por la pérdida de JMJD1C, y el conjunto se superpone significativamente con los genes que normalmente son activados porAE ", explica el primer autor Mo Chen, un postdoc en el laboratorio de Roeder.
La pérdida de la expresión génica tiene consecuencias dramáticas para la enfermedad. El equipo descubrió que las células de leucemia mieloide aguda son adictas a la presencia de JMJD1C, y sin ella no pueden sobrevivir ". De hecho, estas células eran muy sensibles aagotamiento de JMJD1C ", dice Chen." Vemos un aumento en la apoptosis, una especie de suicidio celular ".
El equipo confirmó que JMJD1C interactúa con AE y demostró que la enzima es necesaria para que AE ejerza sus efectos promotores del cáncer. Pero también descubrió que JMJD1C desempeña un papel aún más amplio en la leucemia mieloide aguda, más allá de su interacción con AE.
"Nos sorprendió mucho descubrir que JMJD1C es necesario para la proliferación de otras líneas celulares de leucemia mieloide aguda, que no tienen EA, por lo que buscamos otras proteínas que podrían ser responsables de la adicción a JMJD1C", dice Chen. El equipoencontró al menos otras dos proteínas que pueden reclutar JMJD1C para atacar genes en células enfermas que carecen de AE, lo que alimenta el crecimiento de la leucemia.
Según los investigadores, estos resultados sugieren que JMJD1C puede desempeñar un papel general en la promoción del crecimiento de las leucemias mieloides. "Estamos entusiasmados porque este tipo de fenómenos generales es un objetivo ideal para el desarrollo de fármacos", dice Roeder.
Ya hay pequeñas moléculas que inhiben esta clase de enzimas. "Nuestro trabajo facilitará el desarrollo de inhibidores selectivos contra JMJD1C, que es un objetivo terapéutico muy prometedor para múltiples tipos de leucemia", agrega Roeder.
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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