Un equipo dirigido por científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania ha identificado nueve posibles tratamientos nuevos para el COVID-19, incluidos tres que ya están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos FDA para tratar otras enfermedades.
El equipo, cuyos hallazgos se publicaron en Informes de celda , examinó miles de fármacos existentes y moléculas similares a fármacos para determinar su capacidad para inhibir la replicación del coronavirus causante de COVID-19, SARS-CoV-2. A diferencia de muchos estudios anteriores, los cribados probaron las moléculas en busca de anti-actividad coronaviral en una variedad de tipos de células, incluidas las células del revestimiento de las vías respiratorias humanas que son similares a las principalmente afectadas por COVID-19.
De los nueve medicamentos que reducen la replicación del SARS-CoV-2 en las células respiratorias, tres ya cuentan con la aprobación de la FDA: el medicamento para el rechazo de trasplantes ciclosporina, el medicamento contra el cáncer dacomitinib y el antibiótico salinomicina. Estos podrían probarse rápidamente en voluntarios humanosy pacientes con COVID-19.
Los experimentos también arrojaron luz sobre los procesos clave que usa el coronavirus para infectar diferentes células y encontraron que el medicamento antiviral remdesivir, que tiene una autorización de uso de emergencia de la FDA para tratar COVID-19, parece funcionar contra el virus en las pruebas de cultivo celularen las células respiratorias, mientras que la hidroxicloroquina no.
"Nuestros descubrimientos aquí sugieren nuevas vías para las intervenciones terapéuticas contra COVID-19, y también subrayan la importancia de probar fármacos candidatos en células respiratorias", dijo la coautora principal Sara Cherry, PhD, profesora de Patología y Medicina de Laboratorio y científicadirector del núcleo de detección de alto rendimiento HTS en Penn Medicine.
Los colaboradores del estudio incluyeron a los coautores principales David Schultz, PhD, director técnico del HTS Core, y Holly Ramage, PhD, profesora asistente de microbiología e inmunología en la Universidad Thomas Jefferson.
Aunque se ha logrado un gran progreso en el desarrollo de vacunas y tratamientos para el coronavirus SARS-CoV-2, todavía hay mucho margen de mejora. En los Estados Unidos, los únicos tratamientos antivirales COVID-19 que han recibido el uso de emergencia de la FDALa autorización remdesivir y varias preparaciones de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 son costosas y están lejos de ser 100% efectivas.
Para su proyecto de detección, Cherry y sus colegas reunieron una biblioteca de 3,059 compuestos, incluidos alrededor de 1,000 medicamentos aprobados por la FDA y más de 2,000 moléculas similares a medicamentos que han mostrado actividad contra objetivos biológicos definidos. Luego, probaron todos estos para determinar su capacidadpara inhibir significativamente la replicación del SARS-CoV-2 en las células infectadas, sin causar mucha toxicidad.
Inicialmente, realizaron exámenes antivirales utilizando tipos de células que podrían crecer fácilmente en el laboratorio e infectar con SARS-CoV-2, es decir, células renales de mono verde africano y una línea celular derivada de células hepáticas humanas. Con estos exámenes, identificarony validó varios compuestos que funcionaron en las células del riñón de mono, y 23 que funcionaron en las células del hígado humano. La hidroxicloroquina, que se usa como medicamento contra la malaria, y el remdesivir, fueron efectivos en ambos tipos de células.
Dado que el SARS-CoV-2 es principalmente un virus respiratorio y se cree que inicia infecciones a través de las células que recubren las vías respiratorias, los investigadores buscaron un tipo de célula respiratoria que pudieran infectar experimentalmente con el virus. Finalmente, identificaron una línea celular adecuada, Calu-3, que se deriva de las células humanas que recubren las vías respiratorias. Utilizaron estas células derivadas de las vías respiratorias para probar los compuestos antivirales identificados a través del cribado de células hepáticas humanas y descubrieron que solo nueve tenían actividad en las nuevas células. Las nueve no incluyeronhidroxicloroquina Remdesivir funcionó en las células Calu-3 pero no se incluyó en la lista porque ya se usa contra COVID-19.
Al identificar diferentes conjuntos de medicamentos que funcionan en diferentes tipos de células, los investigadores también arrojaron luz sobre los mecanismos que usa el SARS-CoV-2 para ingresar a las células. Los hallazgos sugieren que en las células del riñón y el hígado, el virus usa un mecanismoque puede ser alterado, por ejemplo, por hidroxicloroquina; sin embargo, el virus parece utilizar un mecanismo diferente en las células respiratorias, lo que explica la falta de éxito de la hidroxicloroquina en esas células y en los ensayos clínicos de COVID-19.
Los nueve antivirales activos en las células respiratorias incluyeron salinomicina, un antibiótico veterinario que también se está investigando como medicamento contra el cáncer; el inhibidor de la enzima quinasa dacomitinib, un medicamento contra el cáncer; bemcentinib, otro inhibidor de la quinasa que ahora se está probando contra el cáncer; el medicamento antihistamínicoebastina; y ciclosporina, un fármaco inmunosupresor que se utiliza habitualmente para prevenir el rechazo inmunitario de los órganos trasplantados.
El estudio destaca que la ciclosporina es particularmente prometedora, ya que parece funcionar contra el SARS-CoV-2 en las células respiratorias y no respiratorias, y a través de dos mecanismos distintos: inhibir las enzimas celulares llamadas ciclofilinas, que el coronavirus secuestra para mantenerse a sí mismo, ysuprimiendo la inflamación potencialmente letal de COVID-19 severo.
"Puede haber importantes beneficios para el uso de ciclosporina en pacientes hospitalizados con COVID-19, y los ensayos clínicos en curso en Penn y en otros lugares están probando esa hipótesis", dijo Cherry.
La investigación fue apoyada por fondos de los Institutos Nacionales de Salud 5R01AI140539, 1R01AI1502461, R01AI152362, la Fundación Mark, el Fondo de Innovación del Decano, la Fundación Laddie y Linda Montague, el Fondo Burroughs Wellcome, Mercatus y Bill y MelindaFundación Gates.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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