El medicamento para la diabetes metformina, derivado de una planta lila que se ha utilizado con fines medicinales durante más de mil años, se ha recetado a cientos de millones de personas en todo el mundo como el tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2. Sin embargo, los científicos nocomprender cómo el medicamento es tan eficaz para controlar la glucosa en sangre.
Ahora, los investigadores del Instituto Salk han demostrado la importancia de enzimas específicas en el cuerpo para la función de la metformina. Además, el nuevo trabajo mostró que las mismas proteínas, reguladas por la metformina, controlaban aspectos de la inflamación en ratones, algo que el fármaco hano se ha recetado normalmente. Aparte de aclarar cómo funciona la metformina, la investigación, que apareció en la revista Genes y desarrollo el 10 de septiembre de 2020, tiene relevancia para muchas otras enfermedades inflamatorias.
"Estos hallazgos nos permiten profundizar en lo que está haciendo la metformina a nivel molecular", dice Reuben Shaw, profesor del Laboratorio de Biología Celular y Molecular de Salk y autor principal del nuevo artículo. "Esta comprensión más granular del fármacoes importante porque existe un interés creciente en apuntar a estas vías no solo para la diabetes, sino también para las enfermedades inmunológicas y el cáncer ".
Los investigadores han sabido durante 20 años que la metformina activa un interruptor maestro metabólico, una proteína llamada AMPK, que conserva la energía de una célula en condiciones de bajos nutrientes y que se activa naturalmente en el cuerpo después del ejercicio. Hace doce años, Shaw descubrió que encélulas sanas, AMPK inicia un efecto en cascada, regulando dos proteínas llamadas Raptor y TSC2, que da como resultado un bloqueo del complejo proteico central procrecimiento llamado mTORC1 diana de mamífero del complejo 1 de rapamicina. Estos hallazgos ayudaron a explicar la capacidad de la metformina parainhiben el crecimiento de células tumorales, un área de investigación que comenzó a generar entusiasmo después de que Shaw y otros conectaran AMPK con un gen de cáncer genuino a principios de la década de 2000.
Pero en los años intermedios, se han descubierto muchas proteínas y vías adicionales que regula la metformina, lo que pone en duda cuáles de los objetivos de la metformina son los más importantes para las diferentes consecuencias beneficiosas del tratamiento con metformina. De hecho, la metformina está entrando actualmente en ensayos clínicos en elEstados Unidos como un tratamiento antienvejecimiento general porque sus efectos están muy bien establecidos en millones de pacientes y sus efectos secundarios son mínimos. Pero aún no se comprende bien si AMPK o sus objetivos Raptor o TSC2 son importantes para los diferentes efectos de la metformina.
En el nuevo trabajo, en ratones, Shaw y sus colegas desconectaron genéticamente la proteína maestra, AMPK, de las otras proteínas, por lo que no pudieron recibir señales de AMPK, pero pudieron funcionar normalmente y recibir información de otras proteínas.
Cuando estos ratones se sometieron a una dieta alta en grasas que desencadenó la diabetes y luego se trataron con metformina, el fármaco ya no tuvo los mismos efectos en las células hepáticas que en los animales normalmente diabéticos, lo que sugiere que la comunicación entre AMPK y mTORC1 es crucial parametformina a trabajar.
Al observar los genes regulados en el hígado, los investigadores encontraron que cuando AMPK no podía comunicarse con Raptor o TSC2, el efecto de la metformina en cientos de genes se bloqueaba. Algunos de estos genes estaban relacionados con el metabolismo de los lípidos grasas, lo que ayuda a explicarAlgunos de los efectos beneficiosos de la metformina. Pero, sorprendentemente, muchos otros estaban relacionados con la inflamación. La metformina, según mostraron los datos genéticos, normalmente activaba vías antiinflamatorias y estos efectos requerían AMPK, TSC2 y Raptor.
"No buscamos un papel en la inflamación, por lo que fue sorprendente que surgiera con tanta fuerza", dice la becaria postdoctoral de Salk y primera autora Jeanine Van Nostrand.
Las personas que padecen obesidad y diabetes a menudo presentan inflamación crónica, lo que conduce a un aumento de peso adicional y a otras enfermedades, como enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. Por lo tanto, identificar un papel importante para la metformina y la interrelación entre AMPK y mTORC1 en el control de la glucosa en sangrey la inflamación revela cómo la metformina puede tratar las enfermedades metabólicas por múltiples medios.
La metformina y el ejercicio provocan resultados beneficiosos similares, y la investigación ha demostrado anteriormente que AMPK ayuda a mediar algunos de los efectos positivos del ejercicio en el cuerpo, por lo que, entre otras preguntas, Shaw y Van Nostrand están interesados en explorar si Raptor y TSC2 están involucrados enlos muchos efectos beneficiosos del ejercicio, también.
"Si encender AMPK y apagar mTORC1 son responsables de algunos de los beneficios sistémicos del ejercicio, eso significa que podríamos imitar mejor esto con nuevas terapias diseñadas para imitar algunos de esos efectos", dice Shaw, quien tiene laSilla William R. Brody.
Mientras tanto, los nuevos datos sugieren que los investigadores deberían estudiar el uso potencial de metformina en enfermedades inflamatorias, en particular aquellas que involucran inflamación hepática. Los hallazgos también apuntan hacia AMPK, Raptor y TSC2 de manera más amplia como posibles objetivos en condiciones inflamatorias, lo que sugiere quenecesitan una investigación más profunda de la metformina, así como de los nuevos agonistas de AMPK e inhibidores de mTOR, dicen los investigadores.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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