Dentro del cerebro de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad neurodegenerativa debilitante, hay un signo revelador que marca casi todos los casos: grupos de proteínas tóxicas.
Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y sus colaboradores han identificado un gen clave detrás de la formación de un tipo de estos agregados que dañan las neuronas. También han demostrado cómo inhibir la función del gen frena la producción de la proteína dañina.
"Sabemos que estos agregados ricos en proteínas son un claro sello distintivo de la ELA", dijo Aaron Gitler, PhD, profesor de genética. "Pero este hallazgo nos permite una visión más profunda de cómo se hacen esos agregados, y potencialmente cómo podemosobstaculizar ese proceso "
El gen, RPS25, codifica una pieza de maquinaria celular necesaria para crear la mugre a base de proteínas que se acumula en algunas formas de ELA y daña las neuronas sanas. Cuando la actividad del gen se agotó experimentalmente, en la levadura, en las neuronas derivadas depacientes con ELA y moscas de la fruta: Gitler y su equipo vieron caer los niveles de la proteína letal en aproximadamente un 50 por ciento en todos los ámbitos.
El equipo también probó la función de RPS25 en células humanas que modelan la enfermedad de Huntington y la ataxia espinocerebelosa, otras dos enfermedades neurodegenerativas que tienen "características" de agregado de proteínas similares a la ELA, dijo Shizuka Yamada, una estudiante graduada en el laboratorio de Gitler. Allí, también, inhibir el gen ayudó a reducir los niveles de proteína mala.
Todavía es temprano, dijo Yamada, pero obstaculizar el gen RPS25 parece ser un objetivo prometedor para reducir las proteínas destructivas que se ven en la ELA e incluso extender la vida útil, como se vio en el modelo de mosca de la fruta de la ELA con bajos niveles de actividad delgene.
Se publicará un documento que detalla los resultados de la investigación el 29 de julio en Neurociencia de la naturaleza . Gitler, quien tiene la Cátedra de Ciencias Básicas de Stanford Medicine, es el autor principal. Yamada es el autor principal.
una ruta alternativa
También conocida como enfermedad de Lou Gehrig, la ELA es una afección que elimina las neuronas motoras, que son cruciales para todas las tareas físicas, desde cepillarse el cabello hasta respirar. La causa raíz de cada caso no siempre es la misma; hay una gran cantidad defactores genéticos que intervienen en la aparición de la ELA. Sin embargo, un gen a menudo es el culpable. En la ELA, alberga una cadena de ADN que se repite por error.
Son estas repeticiones de ADN las que se transforman en las proteínas dañinas que se acumulan en el cerebro. A medida que las proteínas se acumulan, interfieren con las neuronas sanas, bloqueando la capacidad de las células para funcionar normalmente.
Fuera de sus propiedades tóxicas, lo que es notable sobre los agregados de proteínas es que no están hechos como otras proteínas que se encuentran en el cuerpo, dijo Yamada. "Estas repeticiones en realidad no deberían convertirse en proteínas", dijo."Provienen de ADN que se supone que no codifica nada y, sin embargo, de alguna manera las proteínas lo son".
Durante la formación de proteínas de rutina, el ribosoma, una especie de máquina molecular que reside en la célula, procesa el ARN mensajero, que contiene un código genético basado en el ADN, y lo convierte en la materia prima de una proteína.Ese proceso se llama traducción, y se inicia mediante un código en el ARNm que muestra al ribosoma dónde comenzar a traducir. Las repeticiones de ADN asociadas con ALS no tienen ese código de inicio, a diferencia del ARNm normal.
"Entonces, la traducción regular no funciona con las repeticiones", dijo Yamada. Pero resulta que hay una solución molecular: un proceso de traducción no convencional llamado traducción no AUG asociada con la repetición, o traducción RAN, que convierte las repeticiones ALS encuerpos proteicos destructivos.
poner los frenos en RPS25
El mecanismo exacto de la traducción RAN y su papel en la biología humana no está claro, pero los científicos sí saben que todavía depende del ribosoma. Para comprender mejor el proceso, Gitler y Yamada recurrieron a la levadura, un organismo simple que todavía tienePrincipales proteínas y vías de las células humanas. Uno a la vez, los investigadores disminuyeron la función de los genes de levadura individuales y monitorearon la función RAN del hongo. Cuando se sometieron, varios genes influyeron en la función RAN, pero uno en particular, RPS25, se destacó.El gen obstaculizado, la producción de la proteína tóxica se redujo en un 50 por ciento.
Los investigadores también vieron un descenso del 50 por ciento en la proteína tóxica cuando probaron cómo las neuronas derivadas de pacientes con ELA tuvieron un rendimiento sin RPS25
"Estábamos realmente emocionados de ver la disminución en la repetición de proteínas en las células humanas", dijo Yamada. "Siempre es genial cuando la biología de la levadura puede informar directamente a la biología humana". Debido a que estas células provienen de pacientes que padecen ELA,La investigación ofreció una visión confiable de cómo las neuronas de las personas con ELA responderían a niveles más bajos de RPS25, dijo.
"A través de análisis genómicos, pudimos ver que las repeticiones asociadas a ALS todavía estaban allí; las secuencias no habían cambiado", dijo Yamada. "Lo que estaba cambiando era la salida del ribosoma; las repeticiones no se estaban convirtiendo enproteínas tóxicas casi tan a menudo "
Cortar una parte de la máquina de producción de proteínas de la célula puede parecer arriesgado, pero resulta que un gen RPS25 desaparecido no estropea la producción normal de proteínas. Sin embargo, los investigadores también mostraron que un gen RPS25 inactivo afecta más que solo las repeticiones de ALS;el gen disfuncional detuvo de manera similar la producción de proteínas errónea en modelos celulares de la enfermedad de Huntington y la ataxia espinocerebelosa, dos enfermedades neurodegenerativas que tienen agregados proteicos característicos similares a la ELA.
avanzando hacia una mayor complejidad
Finalmente, los investigadores recurrieron a modelos de ALS de moscas de la fruta para investigar cómo el agotamiento de RPS25 afectó al insecto en general. No solo vieron una disminución similar en los niveles de proteínas tóxicas, sino que también vieron una mayor vida útil en las moscas que carecían de funcionalidad totalRPS25. Las moscas que albergaron la mutación ALS y un gen RPS25 en funcionamiento murieron en promedio el día 29, mientras que las que tenían la mutación ALS y cantidades menores de RPS25 vivieron en promedio durante 38 días. Una mosca de la fruta sana vive unos 50 díaspromedio.
Los hallazgos son interesantes, dijo Yamada, pero antes de que los científicos puedan comenzar a perseguir a RPS25 como objetivo de drogas, el equipo tiene un par de casillas para marcar. El equipo ahora está investigando cómo un modelo animal más complejo, como un ratón- sería justo sin RPS25.
"Con las moscas de la fruta, manipulamos el gen; no lo eliminamos por completo", dijo Yamada. "Si un animal puede sobrevivir sin el gen por completo es una gran parte de nuestro próximo paso".
Además, dijo Yamada, ella y Gitler aún buscan una imagen más clara de la traducción RAN en humanos, en general. "¿Solo ocurre en condiciones neurogenerativas? ¿O tiene un papel más amplio en individuos sanos?", Dijo ".Todavía no sabemos la respuesta a esas preguntas, y será crucial averiguarlo antes de buscar RPS25 como un objetivo terapéutico ".
Otros coautores del estudio de Stanford son los estudiantes de posgrado Naomi Genuth y Nicholas Kramer; la investigadora postdoctoral Rosslyn Grosely, PhD; la técnica de investigación Lisa Nakayama; la estudiante de secundaria Shirleen Fang; asistente de investigación Tai Dinger; Maria Barna, PhD, profesora asistente degenética y biología del desarrollo, y Joseph Puglisi, PhD, profesor de biología estructural.
Los investigadores de la Clínica Mayo, el University College de Londres y la Universidad del Sur de California también contribuyeron a la investigación.
El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud otorga R35NS097263, AI099506, AG064690, R35NS097273, P01NS099114, 2T32HG000044 y R01NS097850, el Departamento de Defensa de EE. UU., La Asociación de Distrofia Muscular, el Consejo Europeo de Investigación y la Investigación de Alzheimer del Reino Unido.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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