La esclerosis lateral amiotrófica ELA es una enfermedad neurodegenerativa mortal de inicio en la edad adulta que afecta selectivamente a las neuronas motoras. Hasta la fecha, se han identificado más de 20 genes como causantes de la ELA heredada, y muchos investigadores investigan el mecanismo patológico de la ELA.
Un equipo de investigación dirigido por el Prof. Koji Yamanaka Universidad de Nagoya descubrió que el colapso del MAM es un sello patológico común de dos formas hereditarias distintas de ELA: SOD1 - y SIGMAR1 - ALS vinculada. Los resultados de la investigación se informaron en Medicina Molecular EMBO el 7 de noviembre de 2016.
Los investigadores se centraron en la membrana asociada a las mitocondrias MAM, que es un sitio de contacto de las mitocondrias y el retículo endoplásmico ER. Estudios recientes han revelado que el MAM juega un papel clave en la homeostasis celular, como la síntesis de lípidos, proteínasdegradación y metabolismo energético. Curiosamente, una mutación recesiva en SIGMAR1 el gen, que codifica el receptor sigma 1 Sig1R, una chaperona enriquecida en el MAM, es causante de una ELA juvenil. En este estudio, los investigadores identificaron una nueva ALS-ligada SIGMAR1 mutación, c.283dupC / p.L95fs en un caso de ELA de inicio juvenil. Además, las proteínas mutantes Sig1R ligadas a ALS eran inestables y no funcionales, lo que indica un mecanismo de pérdida de función en SIGMAR1 ALS vinculado
Una pérdida de la función Sig1R indujo la interrupción de MAM en las neuronas. Sin embargo, aún se desconoce si la alternancia de MAM también estuvo involucrada en los otros casos de ELA. Para abordar esta cuestión, los investigadores se cruzaron SIGMAR1 ratones deficientes con los otros ratones ALS heredados que sobreexpresan una forma mutante del gen SOD1. SIGMAR1 la deficiencia aceleró la aparición de la enfermedad de los ratones SOD1-ALS en más del 20%. En esos ratones, el receptor de inositol trifosfato tipo 3 IP 3 R3, un ion de calcio enriquecido con MAM Ca 2+El canal en ER, desapareció del MAM.La pérdida de la localización adecuada de IP3R3 condujo a Ca 2+ desregulación para exacerbar la neurodegeneración. Los investigadores también encontraron que la PI 3 R3 se enriqueció selectivamente en neuronas motoras, lo que sugiere que la integridad del MAM es crucial para la vulnerabilidad selectiva en ALS.
Estos resultados nos brindan nuevas perspectivas con respecto a la terapéutica futura, especialmente enfocados en prevenir la interrupción de MAM para pacientes con ELA. Junto con la investigación de otros grupos, el colapso del MAM se observa ampliamente en las otras causas genéticas de ALS, y por lo tantopuede ser aplicable a pacientes esporádicos de ELA.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Nagoya . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :