En la búsqueda para comprender las fuerzas impulsoras detrás de las enfermedades neurodegenerativas, los investigadores en los últimos años se han concentrado en grupos de proteínas que funcionan mal y se cree que matan las neuronas en el cerebro y la médula espinal al atascar su maquinaria celular. En un nuevo estudio publicado en la revista Estructura , investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC anunciaron la primera evidencia de que estabilizar una proteína llamada SOD1 puede ayudar a revertir este proceso en los tipos de neuronas afectadas por la enfermedad neurodegenerativa mortal Esclerosis lateral amiotrófica ELA. También conocida como enfermedad de Lou Gehrig,La ELA no tiene cura y sus causas siguen siendo en gran parte misteriosas.
Además de demostrar que estabilizar la SOD1 es protectora para las células similares a las neuronas motoras, el nuevo estudio también es el primero en demostrar una forma de mutar la SOD1 asociada a la enfermedad para estabilizarla, ofreciendo nuevas y emocionantes pistas para encontrar medicamentos que podríanpotencialmente prevenir la enfermedad o retrasar su progresión
"La mutación identificada imita un proceso natural llamado fosforilación, lo que sugiere que puede haber un mecanismo natural o endógeno para estabilizar la SOD1 en las células y evitar que la proteína forme oligómeros tóxicos en personas sin enfermedad", dijo el autor principal Nikolay Dokholyan, PhD, profesor distinguido de bioquímica y biofísica de Michael Hooker en la UNC. "Comprender los mecanismos celulares que resultan en la fosforilación de SOD1 no solo ofrece información sobre cómo las células responden a los grupos tóxicos de SOD1, sino que potencialmente ofrecerá información sobre nuevas estrategias farmacéuticas destinadas a promover SOD1fosforilación. Ese es nuestro objetivo inmediato "
Los pacientes con ELA sufren parálisis gradual y muerte prematura como resultado de la pérdida de neuronas motoras, que son cruciales para moverse, hablar, tragar y respirar. En un estudio publicado el año pasado, el equipo de Dokholyan descubrió que SOD1 forma grupos temporales detres, conocidos como "trímeros", y que estos grupos son capaces de matar células similares a las neuronas motoras cultivadas en el laboratorio. Cuando funciona correctamente, la SOD1 existe en pares de dos estructuras conocidas como "dímeros".
"La idea era que si podemos estabilizar SOD1 en primer lugar, podríamos proporcionar una forma de prevenir esta enfermedad en una etapa temprana", dijo Cheng Zhu, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Dokholyan y autor delnuevo estudio. "Nuestros resultados muestran que estabilizar SOD1 puede aumentar la viabilidad celular".
Los hallazgos podrían ser particularmente relevantes para un subconjunto de casos de ELA, un estimado de 1 a 2 por ciento, que están asociados con variaciones en la proteína SOD1. Sin embargo, SOD1 se ha implicado en la formación de grupos tóxicos incluso en pacientes sin mutaciones ensus genes SOD1, lo que sugiere que estabilizar la proteína también podría beneficiar a muchos otros pacientes.
Debido a que los trímeros SOD1 se desintegran casi tan pronto como se forman, el equipo de investigación utilizó por primera vez el modelado computacional para hacer conjeturas educadas sobre qué tipos de modificaciones podrían llevar a SOD1 a agruparse, o evitar que lo haga. Sus modelos sugirieron agregar un grupo fosfato, conocido como fosforilación, podría ayudar a estabilizar la proteína. Se sabe que la fosforilación afecta el funcionamiento de las proteínas en el contexto de muchos procesos celulares.
Para probar esta hipótesis, el equipo creó una mutación genética que imitaría la adición de un grupo fosfato a las proteínas SOD1 en células similares a las neuronas motoras cultivadas en el laboratorio. Las células cultivadas que usaron se desarrollaron como parte de un trabajo anterior para modelarla mecánica detrás de ALS y ya tenía una mutación que causó que las proteínas SOD1 formaran grupos tóxicos.
"Cuando transfectamos esta nueva mutación en células junto con la mutación de la enfermedad, en realidad rescató la toxicidad; hizo que las células no murieran", dijo Jimmy Fay, un estudiante graduado de la UNC y ex técnico de laboratorio que trabajó en la investigación.En lugar de ser destruidas por grupos tóxicos de SOD1, las células sobrevivieron, gracias a la mutación que imita la fosforilación.
Los hallazgos ofrecen dos nuevas vías para identificar posibles objetivos farmacológicos para tratar la ELA. Uno es encontrar formas de promover la fosforilación de SOD1 en las neuronas motoras de un paciente. El otro es buscar otras formas de estabilizar SOD1 donde tiende a agruparse.
"Ahora podemos ver el camino a seguir", dijo Fay. "Sabemos que esta mutación estabiliza la SOD1, y la esperanza es que podamos encontrar un medicamento que haga que la proteína actúe de esta manera. Al reconstruir lentamente la historia más grandede cómo actúa SOD1, con suerte eso puede ser útil en estudios de drogas para tratar de entender cómo afectar el comportamiento de esta proteína de manera planificada ".
Los hallazgos también pueden proporcionar pistas sobre por qué algunas personas contraen ALS mientras que otras no. Si se encuentra que la fosforilación de SOD1 es común en personas sin ALS, podría indicar que los defectos que conducen a una reducción de la fosforilación juegan un papel en la desestabilización de SOD1, inclusoen personas sin mutaciones perjudiciales de SOD1.
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Materiales proporcionado por Sistema de atención médica de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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