El bloqueo de una puerta bioquímica que admite combustible en las células inmunosupresoras podría retrasar la progresión del tumor y ayudar al tratamiento de múltiples cánceres, según una nueva investigación del Instituto Wistar, la Universidad de Nebraska-Lincoln y otros.
publicado el 17 de abril en la revista Naturaleza , el estudio encontró niveles elevados de proteína transportadora de ácidos grasos 2, o FATP2, en un tipo de célula que se sabe que amortigua las respuestas inmunes e impide las terapias contra el cáncer. Después de aislar células tumorales de humanos y ratones, los investigadores también descubrieron un número sustancialmente mayor deun lípido que otorga energía y que FATP2 ayuda a producir y traficar a las células.
En conjunto, los hallazgos del estudio implican a FATP2 en el cableado malicioso de los glóbulos blancos más comunes del cuerpo, que de lo contrario actúan como primeros respondedores en la lucha contra las infecciones.
Cuando los investigadores eliminaron un gen relacionado con FATP2, descubrieron que los tumores de varios tipos de cáncer linfoma, carcinoma de pulmón, carcinoma de colon y cáncer de páncreas crecieron notablemente más lentamente en ratones. La administración del compuesto inhibidor de FATP2 Lipofermata -identificado por Concetta DiRusso de Nebraska a mediados de la década de 2000, del mismo modo ayudó a frenar e incluso rechazar tumores cuando se combina con un medicamento que interrumpe la replicación celular.
El estudio sugiere que atacar FATP2 en las células inmunosupresoras podría bloquear la acumulación resultante de lípidos y mitigar la progresión del tumor sin efectos secundarios significativos, dijo el equipo.
"Creo que lo único, y por qué esto causará algo de emoción, es que esto no es específico de un cáncer", dijo DiRusso, coautor del estudio y profesor de bioquímica de la Universidad George Holmes. "Ser capaz de atacar a algunosde las células que son comunes a los diferentes tipos de cáncer es algo muy deseado.
"No elimina totalmente los tumores, pero es una parte de la imagen. Ahora estamos más interesados en la terapia combinada. No es un objetivo sino en cambio un objetivo de múltiples maneras, porque el cáncer es inteligente.El cáncer encuentra una forma de evitar nuestros mejores medicamentos, por eso estas combinaciones de medicamentos son tan poderosas y, esperamos, más efectivas ".
Dmitry Gabrilovich y sus colegas del Instituto Wistar notaron por primera vez un aumento de FATP2 en tumores sólidos hace varios años. Su observación llevó a Gabrilovich a contactar al bioquímico de Nebraska Paul Black, quien estudió los fundamentos de cómo las moléculas de grasa atraviesan las membranas celulares.
La investigación inicial del Black Lab en levadura identificó un segmento genético y una proteína asociada que activan y transportan los ácidos grasos a las células, donde se metabolizan para obtener energía o se incrustan en las membranas. ¿Esa proteína? FATP2.
"Si tienes una puerta que se sienta en la membrana que controla la cantidad de grasa que ingresa, y luego comienzas a atornillar con esa puerta, va a impactar las cosas río abajo", dijo Black, Charles Bessey Profesor y presidentede bioquímica ". Y si una célula cancerosa necesita ser alimentada con lípidos para que pueda sufrir metástasis y realmente convertirse en una enfermedad desagradable, tiene que regular esa proteína. Por lo tanto, esta puerta está desempeñando un papel fundamental en todos estos sistemas metabólicos"
La investigación previa de Black también ayudó a determinar que había dos variantes genéticas de FATP2: una para preparar los ácidos grasos para el metabolismo, otra para transportarlos realmente a través de las membranas celulares. Esa importante distinción informó los esfuerzos del laboratorio de DiRusso, que analizó más de 100,000 anti-FATP2 compuestos candidatos para descubrir qué podría ayudar a combatir la obesidad y la diabetes tipo 2.
El candidato de la cinta azul, Lipofermata, esencialmente elimina la acumulación de grasa en cultivos de tejidos y reduce la absorción de lípidos en ratones en más del 60 por ciento, lo que lleva a DiRusso a patentar el uso del medicamento en el tratamiento de enfermedades metabólicas. Entonces, cuando Black fue contactado porGabrilovich, rápidamente tocó base con DiRusso. El dúo finalmente le proporcionó a Gabrilovich los conocimientos bioquímicos, las muestras y los Lipofermata necesarios para llevar a cabo los experimentos de su equipo.
"Ya sea que se trate de biología del cáncer o diabetes o lo que sea que esté buscando en este mundo biomédico, ya no puede hacerlo solo", dijo Black. "Ya pasaron los días en los que podemos simplemente sentarnos y estarun pequeño silo en algún lugar, simplemente haciendo nuestras propias cosas. Algunos de nuestros primeros trabajos mecanicistas se hicieron de esa manera, pero el trabajo ahora es demasiado complicado. Es solo una tonelada de información.
"Todavía no conocemos la historia completa, pero los datos que saldrán realmente impulsarán estas cosas muy, muy rápidamente".
El Instituto Wistar y los investigadores de Nebraska son autores del Naturaleza estudio con colegas de la Universidad de Pittsburgh, la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, el Centro de Cáncer Helen F. Graham y la Universidad Estatal de Medicina de Moscú.
El equipo recibió apoyo de los Institutos Nacionales de Salud en virtud de las subvenciones CA R01CA165065 y AI110485.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Nebraska-Lincoln . Original escrito por Scott Schrage. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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