La reciente aparición de la inmunoterapia ha marcado un cambio radical en la investigación y la atención de muchas formas de cáncer, brindando nuevas esperanzas a los pacientes y sus familias de todo el mundo. Para quienes responden al tratamiento, los resultados pueden ser dramáticos. Activación de laEl sistema inmunológico contra el cáncer puede matar o reducir los tumores y, en algunos casos, conducir a una remisión completa.
A pesar de los avances significativos, solo una minoría de personas se beneficia de la inmunoterapia y las razones por las que no están claras.
La investigación sobre inmunoterapia se ha centrado principalmente en las células T, un tipo de célula inmunitaria que aprende a reconocer proteínas específicas y a lanzar un ataque. Sin embargo, los tumores son una mezcla compleja de muchos tipos de células diferentes, incluidas otras células inmunitarias conocidas colectivamente como tumorinfiltrantes de células mieloides. Estas células representan dianas alternativas para la inmunoterapia, pero su función en los tumores aún no se conoce bien.
Para arrojar luz sobre esta familia poco examinada de células inmunitarias, los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard con sede en el Instituto Blavatnik, el Hospital General de Massachusetts, el Centro Médico Beth Israel Deaconess y el Hospital Brigham and Women's utilizaron la secuenciación unicelular para mapear el panorama de las células mieloidescélulas en tumores de pacientes con cáncer de pulmón.
Su estudio, publicado en línea en inmunidad el 9 de abril, revela 25 subpoblaciones de células mieloides, muchas de ellas no descritas anteriormente, con firmas de expresión génica distintas que son consistentes en todos los pacientes. La mayoría de estas subpoblaciones también se identificaron en un modelo de ratón de cáncer de pulmón, lo que indica un alto grado de similitud encélulas a través de especies.
Los hallazgos sirven como base para futuras investigaciones para explicar las funciones precisas de las células mieloides en el cáncer y evaluar su potencial como objetivos para inmunoterapias nuevas o mejoradas, dijeron los autores.
"La inmunoterapia es claramente un enfoque transformador para el tratamiento del cáncer, pero hay muchos pacientes que no responden, y la pregunta es por qué", dijo el coautor para correspondencia Allon Klein, profesor asistente de biología de sistemas en HMS.
"Parte de la respuesta ciertamente podría estar en el nivel de las células mieloides, que interactúan fuertemente tanto con las células tumorales como con las células T", continuó Klein. "Al identificar la rica complejidad de los estados de las células mieloides en los tumores, ahora tenemos unapoderoso punto de partida para comprender mejor sus funciones y aplicaciones clínicas ".
De particular importancia, dijeron los autores, fue el hallazgo de que las subpoblaciones mieloides se pueden identificar de manera confiable en diferentes pacientes humanos y en ratones, una observación que subraya el uso fundamental de los modelos de ratón en la investigación de inmunoterapia.
"Las células tumorales eran diferentes en cada paciente analizado, pero la identidad de las células mieloides que infiltran el tumor se superpone en gran medida entre los mismos pacientes. Además, muchas poblaciones mieloides estaban increíblemente bien conservadas en pacientes y ratones", dijo el coautor correspondiente Mikael Pittet., Profesor asociado de radiología de HMS en Mass General.
"Esto es emocionante porque un creciente cuerpo de evidencia basado en estudios con ratones sugiere que las células mieloides pueden controlar la progresión del cáncer y afectar prácticamente todos los tipos de terapia contra el cáncer, incluida la inmunoterapia", agregó Pittet.
complejidad constante
Las células mieloides, compuestas por células inmunes que incluyen monocitos, macrófagos, células dendríticas y granulocitos, son parte del sistema inmunológico innato, la primera y amplia línea de defensa del cuerpo contra patógenos extraños. Desempeñan un papel importante en la activación desistema inmunológico, incluidas las células T, que pueden atacar con precisión y destruir patógenos.
Para comprender mejor la diversidad de células mieloides en los tumores, Pittet se asoció con Klein, quien dirigió el desarrollo de InDrops, una técnica clave para el análisis de expresión génica unicelular. En el estudio actual, Pittet, Klein y sus colegas aplicaron esta técnica atumores de un pequeño grupo de pacientes y ratones con cáncer de pulmón de células no pequeñas. En total, recopilaron datos de expresión génica de más de 56.000 células individuales, una célula a la vez.
Sus análisis revelaron firmas de expresión génica de células mieloides que se dividieron en 25 grupos distintos, lo que amplió en gran medida el número de estados de células mieloides conocidos.
Descubrieron que las células dendríticas, por ejemplo, que Pittet y sus colegas encontraron anteriormente son críticas para la inmunoterapia anti-PD-1 exitosa en ratones, contenían cuatro subtipos diferentes que se reflejan en gran medida entre humanos y ratones. Los subtipos de monocitos también coincidían bienentre humanos y ratones, mientras que los macrófagos se conservaron y variaron según la especie.
Los neutrófilos, que son los glóbulos blancos más abundantes en los mamíferos, formaron un espectro de cinco subtipos similares en humanos y ratones, con un subconjunto exclusivo de los ratones. Pittet, en una colaboración previa con Klein, descubrió que los neutrófilos que expresan altos niveles deel gen Siglecf tienen propiedades promotoras de tumores. Los nuevos análisis corroboraron este hallazgo, mostrando que estos neutrófilos están altamente enriquecidos en tumores.
"Las poblaciones de células mieloides son complejas, pero vemos la misma complejidad en pacientes y especies, lo que nos da la confianza de que los conocimientos en modelos de ratón se pueden traducir a los humanos", dijo Pittet, director del Programa de Inmunología del Cáncer en MassCentro General de Biología de Sistemas.
"Ahora que tenemos este panorama granular, podemos diseñar mejor estudios para evaluar el papel de subpoblaciones únicas en la progresión tumoral y buscar formas de manipular células específicas con la esperanza de hacer que las inmunoterapias sean más efectivas", agregó Pittet.
Por ejemplo, con el panorama de patrones de expresión génica de células mieloides mapeados, los científicos pueden extraer conjuntos de datos existentes de pacientes con resultados clínicos conocidos para buscar la presencia de una población determinada de células mieloides y evaluar su relación con la supervivencia del paciente.
Klein, Pittet y sus colegas examinaron la viabilidad de este enfoque en su estudio y encontraron candidatos prometedores, pero necesitarán tamaños de muestra de pacientes más grandes para obtener resultados concluyentes. Para este esfuerzo, se unieron a Raphael Bueno, profesor de cirugía de HMS en Brigham and Women's,y Elena Levantini, instructora de medicina de HMS en Beth Israel Deaconess, quienes estaban estudiando los factores asociados a la supervivencia del paciente en muestras de cáncer de pulmón.
"El cáncer de pulmón sigue siendo una neoplasia maligna letal común en los EE. UU., Y este importante esfuerzo de colaboración proporciona nuevas pistas y direcciones en el desarrollo de terapias personalizadas para pacientes con cáncer de pulmón y sin otras buenas opciones terapéuticas", dijo Bueno, quien es jefe dela División de Cirugía Torácica y la Cátedra Distinguida Fredric G. Levin en Cirugía Torácica e Investigación del Cáncer de Pulmón en Brigham and Women's.
El equipo también analizó si el comportamiento de las células mieloides en los tumores se podía obtener tomando muestras de las células mieloides que circulan en la sangre y encontró una mala relación entre las dos.
Además de las oportunidades inmediatas de investigación básica y traslacional, los hallazgos del estudio informan el trabajo de iniciativas como Human Tumor Atlas, un esfuerzo por mapear el paisaje de todos los tipos de células en el cuerpo humano, y Human Tumor Atlas Network, unesfuerzo por crear atlas de una amplia variedad de tipos de cáncer en detalle celular y molecular.
"Este trabajo encaja en una revolución unicelular que está sucediendo en muchas áreas de la biomedicina, particularmente en inmunología", dijo Klein. "Para mejorar las inmunoterapias, necesitamos saber todo lo que podamos sobre las células y los procesos involucrados. Estorequiere un verdadero esfuerzo de equipo, y nuestro estudio no podría haber sido posible sin colaboraciones fantásticas en toda la facultad de medicina ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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