Los investigadores han combinado la descripción más amplia de la deficiencia de ST3GAL5 GM3 sintasa utilizando datos detallados de la historia natural de 104 individuos de ascendencia Amish nacidos entre 1986 y 2017 con un diagnóstico definitivo o probable de deficiencia de ST3GAL5. El estudio examinó medidas objetivas de bioquímica, auditivafunción, desarrollo cerebral y carga del cuidador. La GM3 sintasa está codificada por ST3GAL5 y es esencial para la síntesis de los gangliósidos biológicamente más relevantes en los mamíferos.
El estudio, dirigido por médicos, representa un esfuerzo de colaboración del Consorcio de Salud Comunitaria Plain PCHC. PCHC es una red de clínicas sin fines de lucro en cinco estados que diagnostican y tratan trastornos genéticos raros en niños de las comunidades anabautistas.Además de la Clínica para niños especiales, las clínicas de PCHC incluyen el Centro para niños especiales en La Farge, WI, The Community Health Clinic en Topeka, IN, Nemours duPont Pediatrics en Dover, DE y New Leaf Center en Eaton, OH. El estudio pareceen la edición de este mes de Genética molecular y metabolismo .
El informe incluye una caracterización clínica detallada del fenotipo de deficiencia de ST3GAL5, que incluye retraso del crecimiento somático, microcefalia progresiva, irritabilidad, ceguera, sordera, movimientos involuntarios, convulsiones intratables y paro psicomotor. Los investigadores utilizaron registros médicos disponibles y entrevistas estructuradas comobase para la recopilación de datos dentro de las poblaciones Amish en cinco estados. Además de registros y entrevistas, se utilizaron electroencefalogramas EEG, pruebas de audiología, índices de irritabilidad e estrés de los padres, registros genealógicos, análisis de glucoesfingolípidos y pantallas auditivas de recién nacidos para caracterizar completamente lacurso de esta rara y devastadora enfermedad.
Este estudio integral proporciona una base valiosa para juzgar la efectividad de las nuevas terapias modificadoras de la enfermedad. La deficiencia de ST3GAL5 a menudo se diagnostica a las pocas horas de vida, antes de la aparición del daño neurológico, lo que ha motivado esfuerzos para desarrollar terapias presintomáticas.El trasplante de hígado podría proporcionar algún beneficio a los niños con deficiencia de ST3GAL5, pero depende del paso de GM3 a través de la barrera hematoencefálica. El reemplazo del gen ST3GAL5 es prometedor, pero enfrenta dos obstáculos importantes. Los vectores de genes virales adenoasociados AAV actuales proporcionana solo una minoría de neuronas centrales. Las estrategias para un mejor diseño de AAV o la repetición de la dosis pueden evitar este problema. Los ratones han sido útiles para comprender la deficiencia de ST3GAL5 humana, pero plantean desafíos para los estudios de tratamiento preclínicos. Los cerdos modelan más de cerca el desarrollo neurológico humano y pueden demostrar másadecuado para estudiar enfermedades cerebrales con deficiencia de gangliósidos. Si bien los hallazgos iniciales del estudio sugierenque estas terapias podrían tener éxito para la deficiencia de ST3GAL5, los investigadores señalan que se requieren estudios en profundidad para determinar los mejores tratamientos potenciales para la deficiencia de ST3GAL5.
La investigación fue realizada por un equipo que incluía a la autora principal del estudio, Lauren E. Bowser, de la Clínica para Niños Especiales, Strasburg, PA; el autor principal Kevin A. Strauss de la Clínica para Niños Especiales, Strasburg, PA; Millie Young,Karlla W. Brigatti, Vincent J. Carson, Erik G. Puffenberger, Donna L. Robinson, Christine Hendrickson y Adam D. Heaps de la Clínica para Niños Especiales, Strasburg, PA, Olivia K. Wenger del New Leaf Center, MountEaton, OH, Zineb Ammous y Teresa Moser de la Community Health Clinic, Topeka, IN, James Deline del Center for Special Children, La Farge, WI, Kazuhiro Aoki y Michael Tiemeyer del Complex Carbohydrate Research Center, University of Georgia, Athens,GA, Thierry Morlet del Laboratorio de Investigación de Fisiología Auditiva y Psicoacústica, Nemours Alfred I.duPont Hospital for Children, Wilmington, DE, Ethan M. Scott del Departamento de Pediatría, Akron Children's Hospital, Akron, OH, Jonathan Salvin de la División de Pediatríaatric Oftalmología, Nemours Alfred I.duPont Hospital for Children, Wilmington, DE, y Steven Gottlieb de la División de Neurología Pediátrica, Nemours Alfred I.duPont Hospital for Children, Wilmington, DE.
Este estudio fue financiado en parte por LaJolla Pharmaceuticals, Inc. LaJolla, CA. Ningún autor recibió compensación directa ni tiene un interés comercial en la empresa.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Clínica para niños especiales . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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