Los antidepresivos que se recetan con más frecuencia, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS, eliminan la depresión de muchas personas. Pero para alrededor de un tercio de las personas con trastorno depresivo mayor, los ISRS no suponen una gran diferencia. Ahora, los investigadoresdel Instituto Salk han determinado una posible razón: las neuronas en al menos algunos de los cerebros de estos pacientes pueden volverse hiperactivas en presencia de los fármacos. El estudio apareció en Psiquiatría molecular el 30 de enero de 2019.
"Este es un paso prometedor para comprender por qué algunos pacientes no responden a los ISRS y permitirnos personalizar mejor los tratamientos para la depresión", dice el profesor de Salk Rusty Gage, autor principal del estudio, presidente del Instituto, y el Vi and JohnCátedra Adler de Investigación sobre Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad.
La depresión afecta a 300 millones de personas en todo el mundo, y más del 6 por ciento de la población de EE. UU. Experimenta un episodio de trastorno depresivo mayor TDM en un año determinado. El TDM se ha relacionado con un desequilibrio en la señalización de la serotonina, aunque el mecanismo exactono se entiende bien.
Cuando las células del cerebro envían señales con serotonina, el neurotransmisor se libera de una célula, se une a los receptores de las células vecinas y luego se transporta de regreso a la primera célula. Los ISRS aumentan los niveles de serotonina disponible para la señalización al bloquear el transportador que normalmente mueve la serotoninadentro de las células, en un proceso conocido como recaptación.
Gage y sus colegas de Salk, junto con colaboradores de la Clínica Mayo, estudiaron el rango de respuestas a los ISRS en 803 pacientes con TDM. De este grupo, seleccionaron a tres pacientes que lograron la remisión completa de sus síntomas de depresión con ISRS, comoasí como tres pacientes sin mejoría en su depresión después de tomar ISRS durante ocho semanas. Los investigadores aislaron células de la piel de todos estos pacientes y de tres sujetos de control sanos. Utilizaron técnicas de reprogramación de células madre para convertir las células de la piel en células madre pluripotentes inducidasiPSC, y de allí a las neuronas.
"Lo que es emocionante es que pudimos mirar directamente a las células humanas, neuronas que generalmente no son accesibles en pacientes vivos", dice Krishna Vadodaria, científico del personal de Salk y primer autor del nuevo artículo. "Finalmente podemos aprovechar el potencialde observar neuronas de individuos cuyos antecedentes de medicación, genética y perfiles de respuesta conocemos ".
Los investigadores estudiaron cómo las neuronas derivadas de cada persona respondían al aumento de los niveles de serotonina, imitando el efecto de los ISRS. Cuando la serotonina estaba presente, algunas neuronas derivadas de los no respondedores a los ISRS tenían una actividad significativamente mayor en promedio en comparación con las neuronas de personas sanasindividuos o respondedores a ISRS.
Experimentos adicionales apuntaron al equipo hacia dos receptores de serotonina en particular de los siete conocidos en el cerebro humano, 5-HT2A y 5-HT7. Cuando estos receptores se bloquearon con un compuesto químico, las neuronas de los que no respondieron ya no estabanhiperactivo en presencia de serotonina, lo que sugiere que los medicamentos que se dirigen a estos receptores pueden ser alternativas efectivas a los ISRS en algunos pacientes, pero se necesita más investigación.
Los métodos utilizados en el nuevo artículo se pueden aplicar de manera más amplia a otros subconjuntos de pacientes con depresión, dicen los investigadores.
"Espero que esto abra la puerta a muchos más estudios de individuos que son casos extremos en términos de cómo responden a los tratamientos", dice Vadodaria. "A su vez, eso nos ayudará a comprender la depresión mayor en la población en general".
Otros investigadores del estudio fueron Apua Paquola, Callie Fredlender, Kelly Heard, Yalin Deng, Amy Le, Sonia Dave, Lianna Fung, Xinyi Li y Maria Machetto del Instituto Salk; y Yuan Ji, Michelle Skime, Timothy Nelson, DanielHall-Flavin y Richard Weinshilboum de la Clínica Mayo.
El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de la Fundación Robert y Mary Jane Engman, Lynn y Edward Streim, el programa de subvenciones de la Alianza de Innovación del Consorcio Takeda-Sanford, una beca postdoctoral saliente de la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia SNSF, una beca postdoctoral saliente de MinnesotaPremio de asociación para la biotecnología y genómica médica, un premio NIH-Mayo Clinic KL2 Mentored Career Development Award NCAT UL1TR000135 y el premio Gerstner Family Mayo Career Development Award in Individualized Medicine.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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