Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS son los medicamentos más comúnmente recetados para el trastorno depresivo mayor MDD, sin embargo, los científicos aún no entienden por qué el tratamiento no funciona en casi el treinta por ciento de los pacientes con MDD. Ahora, los investigadores del Instituto Salk tienendescubrió diferencias en los patrones de crecimiento de las neuronas de los pacientes resistentes a los ISRS. El trabajo, publicado en Psiquiatría molecular el 22 de marzo de 2019 tiene implicaciones para la depresión y otras afecciones psiquiátricas, como el trastorno bipolar y la esquizofrenia, que probablemente también involucren anormalidades del sistema de serotonina en el cerebro.
"Con cada nuevo estudio, nos acercamos a una comprensión más completa del complejo circuito neuronal subyacente a las enfermedades neuropsiquiátricas, incluida la depresión mayor", dice el profesor de Salk, Rusty Gage, autor principal del estudio, presidente del Instituto, y Vi y JohnCátedra Adler de Investigación sobre Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad ". Este documento, junto con otro que publicamos recientemente, no solo proporciona información sobre este tratamiento común, sino que también sugiere que otros medicamentos, como los antagonistas serotoninérgicos, podrían ser opciones adicionales para algunos pacientes."
La causa de la depresión aún se desconoce, pero los científicos creen que la enfermedad está parcialmente relacionada con el circuito serotoninérgico en el cerebro. Esto se debe principalmente a que los ISRS, que aumentan los niveles del neurotransmisor serotonina en las conexiones neuronales, ayudan a aliviar los síntomas de muchas personasdiagnosticado con depresión. Sin embargo, el mecanismo de por qué algunas personas responden a los ISRS, mientras que otras no, sigue siendo un misterio. Desentrañar el enigma de la resistencia a los ISRS ha sido un desafío porque requiere estudiar las 300,000 neuronas que usan el neurotransmisor serotonina para comunicarse dentro de uncerebro de 100 mil millones de neuronas totales. Una forma en que los científicos han superado recientemente este obstáculo es generar estas neuronas serotoninérgicas en el laboratorio.
El trabajo anterior del equipo en Psiquiatría molecular demostró que los no respondedores SSRI tenían receptores aumentados para la serotonina, lo que hizo que las neuronas fueran hiperactivas en respuesta a la serotonina. El artículo actual quería examinar a los no respondedores SSRI desde un ángulo diferente.
"Queríamos saber si la bioquímica de la serotonina, la expresión génica y los circuitos se alteraron en los no respondedores de ISRS en comparación con los respondedores que usan neuronas serotoninérgicas derivadas de pacientes con MDD", dice Krishna Vadodaria, científico del personal de Salk y primer autor del nuevo artículo."El uso de neuronas derivadas de pacientes con MDD real proporciona una representación novedosa de cómo los respondedores de ISRS se comparan con los que no responden".
De un estudio clínico a gran escala de 800 pacientes con MDD, los investigadores seleccionaron los casos más extremos de respuesta a ISRS: pacientes que mejoraron drásticamente al tomar ISRS y pacientes que no vieron ningún efecto. El equipo tomó muestras de piel de estos pacientes yreprogramado las células en células madre pluripotentes inducidas iPSCs para crear neuronas serotoninérgicas que podrían estudiar.
Los científicos examinaron los objetivos de la serotonina en las neuronas serotoninérgicas del paciente, incluida la enzima que produce la serotonina, la proteína que la transporta y la enzima que la descompone, pero no encontraron diferencias en las interacciones bioquímicas entre los grupos. En cambio, los investigadores observaron una diferenciaen cómo respondieron las neuronas en función de su forma.
Las neuronas de los no respondedores de SSRI tenían proyecciones neuronales más largas que los respondedores. El análisis genético reveló que los no respondedores de SSRI también tenían niveles bajos de genes clave protocadherinas PCDHA6 y PCDHA8 involucrados en la formación de circuitos neuronales.funcionales en neuronas serotoninérgicas imitando los bajos niveles de genes previamente observados, las neuronas desarrollaron las mismas proyecciones inusualmente largas en los no respondedores de ISRS. Estas características anormales podrían conducir a demasiada comunicación neuronal en algunas áreas del cerebro y no suficiente en otraspartes, alterando la comunicación dentro del circuito serotoninérgico y explicando por qué los ISRS no siempre funcionan para tratar el MDD.
"Estos resultados contribuyen a una nueva forma de examinar, comprender y abordar la depresión", dice Gage.
El siguiente paso es examinar los genes de protocadherina para comprender mejor la genética de los no respondedores de ISRS.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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