Los investigadores del Centro Donnelly han descubierto una red genética vinculada al autismo. Los hallazgos, descritos en la revista célula molecular , facilitará el desarrollo de nuevas terapias para este trastorno neurológico común.
Como parte de un programa de investigación colaborativo centrado en el autismo dirigido por Benjamin Blencowe, profesor en el Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular de la Universidad de Toronto, el becario postdoctoral Thomas Gonatopoulos-Pournatzis, autor principal del estudio, descubrió una red de másmás de 200 genes involucrados en el control de eventos de empalme alternativos que a menudo se alteran en el trastorno del espectro autista TEA. El empalme alternativo es un proceso que diversifica funcionalmente las moléculas de proteínas bloques de construcción de las células en el cerebro y otras partes del cuerpo.el laboratorio demostró previamente que la interrupción de este proceso está estrechamente relacionada con el cableado cerebral alterado y el comportamiento que se encuentra en el autismo.
"Nuestro estudio ha revelado un mecanismo subyacente al empalme de segmentos de codificación muy cortos que se encuentran en genes con enlaces genéticos al autismo", dice Blencowe, quien también es profesor en el Departamento de Genética Molecular y ocupa la Cátedra Banbury de Investigación Médica enU de T.
"Este nuevo conocimiento proporciona información sobre posibles formas de enfocar este mecanismo para aplicaciones terapéuticas"
Mejor conocido por sus efectos sobre el comportamiento social, se cree que el autismo es causado por contratiempos en el cableado cerebral establecido durante el desarrollo del embrión. Cientos de genes se han relacionado con el autismo, lo que hace que su base genética sea difícil de desenredar. Empalme alternativo de genes pequeñosfragmentos, o microexones, han surgido como un concepto raro y unificador en la base molecular del autismo después de que el equipo de Blencowe descubriera previamente que los microexones están alterados en una gran proporción de pacientes autistas.
Como pequeños segmentos de genes que codifican proteínas, los microexones afectan la capacidad de las proteínas para interactuar entre sí durante la formación de los circuitos neuronales. Los microexones son especialmente críticos en el cerebro, donde se incluyen en la plantilla de ARN para la síntesis de proteínas durante el empalmeEl proceso de empalme permite la utilización de diferentes combinaciones de segmentos codificadores de proteínas, o exones, como una forma de aumentar los repertorios funcionales de las variantes de proteínas en las células.
Y si bien los científicos tienen una buena comprensión de cómo se unen los exones, que tienen alrededor de 150 letras de ADN de largo, no quedó claro cómo se utilizan los microexones mucho más pequeños, de solo 3-27 letras de ADN de largo, en las células nerviosas.
"El pequeño tamaño de los microexones presenta un desafío para la maquinaria de empalme y ha sido un rompecabezas durante muchos años cómo estos pequeños exones son reconocidos y empalmados", dice Blencowe.
Para responder a esta pregunta, Gonatopoulos-Pournatzis desarrolló un método para identificar genes que están involucrados en el empalme de microexones. Utilizando la poderosa herramienta de edición de genes CRISPR, y trabajando con Mingkun Wu y Ulrich Braunschweig en el laboratorio de Blencowe, así como con el laboratorio de Jason MoffatEn el Centro Donnelly, Gonatopoulos-Pournatzis extrajo de las células cerebrales cultivadas cada uno de los 20,000 genes del genoma para descubrir cuáles son necesarios para el empalme de microexones. Identificó 233 genes cuyas diversas funciones sugieren que los microexones están regulados por una amplia red de células celulares.componentes.
"Una ventaja realmente importante de esta pantalla es que hemos podido capturar genes que afectan el empalme de microexones tanto directa como indirectamente y aprender cómo varias vías moleculares afectan a este proceso", dice Blencowe.
Además, Gonatopoulos-Pournatzis pudo encontrar otros factores que trabajan en estrecha colaboración con un regulador maestro previamente identificado del empalme de microexones, una proteína llamada nSR100 / SRRM4, descubierta previamente en el laboratorio Blencowe. Trabajando con el equipo de Anne-Claude Gingras en SinaiEl Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum del Sistema de Salud, identificaron proteínas llamadas Srsf11 y Rnps1 como formando un complejo molecular con nSR100.
Conocer los mecanismos moleculares precisos del empalme de microexones ayudará a guiar los esfuerzos futuros para desarrollar terapias potenciales para el autismo y otros trastornos. Por ejemplo, debido a que el empalme de microexones se interrumpe en el autismo, los investigadores podrían buscar medicamentos capaces de restaurar sus niveles a esosvisto en individuos no afectados.
"Ahora comprendemos mejor el mecanismo de cómo los microexones son reconocidos y empalmados específicamente en el cerebro", dice Gonatopoulos-Pournatzis, quien recientemente ganó el Premio a la Excelencia en Investigación recientemente establecido en el Centro Donnelly. "Cuando conoces el mecanismo, puedes potencialmenteapunte con enfoques racionales para desarrollar terapias para los trastornos del desarrollo neurológico ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Toronto . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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