Las convulsiones suelen comenzar en los primeros meses de vida. Sin embargo, a menudo pasan años antes de que quienes padecen el raro síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 Glut1 obtengan un diagnóstico correcto. Si el trastorno no se trata, los niños afectados experimentan problemas de desarrolloretrasan y frecuentemente tienen problemas neurológicos. Varios defectos en un gen subyacen al síndrome. Hacen que la proteína Glut1 pierda su función en la membrana celular: la proteína ya no transporta glucosa de la sangre al cerebro.
Cambios minúsculos en segmentos flexibles previamente poco notados de la proteína Glut1 podrían conducir a alteraciones celulares graves; otros trastornos genéticos podrían ser causados por el mismo mecanismo. Estos son los hallazgos de un estudio dirigido por el profesor Matthias Selbach de Max DelbrückCenter for Molecular Medicine MDC y publicado en la edición actual de la revista celda .
Un problema fundamental
El equipo de Selbach quería responder una pregunta básica: ¿Cómo causan enfermedades los genes defectuosos? Dentro del gen Glut1, hay muchos lugares donde una mutación puede alterar la estructura tridimensional de la proteína Glut1, lo que lleva a la pérdida de función. Malformado y contorsionado, elLa proteína ya no puede realizar su función en la maquinaria celular y, por lo tanto, desencadena el síndrome. El mismo proceso está en funcionamiento en la mayoría de los trastornos determinados genéticamente ". Pero el mecanismo involucrado en las enfermedades determinadas genéticamente - o, en otras palabras, la causa enel nivel molecular, a menudo no está claro ", dice Katrina Meyer, estudiante de doctorado en el laboratorio de Selbach.
En una quinta parte de todas las enfermedades genéticas, según el científico, la estructura de la proteína no parece estar dañada en absoluto. En tales casos, dice ella, la mutación ocurre en bucles flexibles en las proteínas, que hasta hace poco eranse cree que no tienen función porque carecen de una estructura definida. Pero las apariencias pueden engañar: "Estas regiones denominadas intrínsecamente desordenadas IDR pueden acurrucarse con otras proteínas como si fueran almohadas blandas y, por lo tanto, manipularlas".
Muchos procesos celulares se basan en interacciones entre proteínas. Las moléculas se entrelazan entre sí como engranajes, transfieren energía o mueven palancas y sistemas de cintas transportadoras. Incluso una sola proteína en el lugar equivocado puede tener consecuencias drásticas. Por lo tanto, Meyer comenzó porbuscando cuáles de las proteínas de la célula entran en contacto con las regiones proteicas mutadas flexibles.
Cambio sutil con gran impacto
El estudiante de doctorado hizo esto recreando 258 regiones proteicas flexibles en tubos de ensayo, tanto variantes "saludables" como relacionadas con enfermedades, y luego agregando extractos de células humanas. El siguiente paso consistió en usar espectrometría de masas para determinar qué proteínasinteractuar con las proteínas artificiales.
En el experimento de Meyer, las regiones mutadas y "sanas" se acoplaron principalmente a los mismos compañeros de unión. Pero algunas de las proteínas mutadas perdieron por completo esta capacidad o se unieron a otras proteínas y, por lo tanto, interrumpieron el funcionamiento de la maquinaria celular. Algunos cambios genéticos incluso afectantransporte de proteína intracelular a través de este proceso. Un ejemplo es una mutación en el gen de la proteína Glut1 que hace que dos bloques de construcción específicos de la proteína, a saber, las leucinas, se encuentren uno al lado del otro, creando un motivo llamado dileucina. "Este patrón esconocido por atraer proteínas que ayudan a la célula a transportar otras proteínas dentro de su interior ", dice Meyer.
proteína correcta, lugar equivocado
Fue un momento especial cuando Meyer hizo este descubrimiento. ¿Podría ser que en las personas afectadas por esta mutación la proteína Glut1 no sea defectuosa sino que haya terminado en el lugar equivocado de la célula? "Si la proteína en sí no se ve afectadapero solo la función de transporte, existe la posibilidad de que se pueda tratar la causa subyacente, no solo el síntoma ", explica Meyer.
Buscó en bases de datos y encontró una paciente con síndrome de deficiencia de Glut1 en la que la región de la proteína contenía una mutación que creaba el motivo dileucina. La paciente le donó células. En pruebas en cultivos celulares, Meyer mostró que la proteína Glut1 mutada ya no estaba presente enla superficie celular, donde absorbe la glucosa. En cambio, la proteína estaba en el interior de la célula como si se hubiera perdido.
El aparato celular involucrado en pellizcar las vesículas de las membranas celulares y transportarlas al interior de la célula a través de endocitosis es parcialmente responsable del enrutamiento incorrecto de la proteína Glut1. Meyer pudo confirmar su hipótesis: cuando bloqueó este proceso, la proteína Glut1 encontrósu camino de regreso a la superficie celular y reanudó la absorción de glucosa. "Teóricamente, esto podría ser bloqueado por medicamentos", dice Meyer.
Un nuevo mecanismo para numerosas enfermedades
Estos medicamentos aún no existen, dice Matthias Selbach, jefe del laboratorio, pero el descubrimiento tiene implicaciones más allá de Glut1. Al buscar en las bases de datos, el equipo de investigación encontró el motivo de la dileucina once veces en las regiones flexibles de ocho proteínas, incluso enla proteína que desencadena el trastorno metabólico fibrosis quística.
"Hemos identificado un objetivo prometedor contra una amplia gama de enfermedades", dice Selbach. Veo un potencial considerable aquí para el desarrollo de nuevos medicamentos ". Los estudios futuros deberán determinar si estas enfermedades pueden combatirse sistemáticamente con bloqueadores de endocitosis.
Aunque a menudo se necesitan años para que las personas afectadas por el síndrome de deficiencia de Glut1 sean diagnosticadas correctamente, dice Selbach, ahora es relativamente bien tratable. Sin embargo, la pasta, el pan y el helado están fuera del alcance de los pacientes. Deben seguir unaDieta cetogénica estricta, que implica evitar los alimentos que contienen azúcar y almidón. Este régimen generalmente hace que las convulsiones se detengan porque las células cerebrales reciben su energía de una fuente diferente. "Pero el trastorno sigue siendo incurable", dice Selbach. "Y los pacientes debenrestringir drásticamente su dieta ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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