Los trastornos del neurodesarrollo que surgen de mutaciones genéticas raras pueden causar una función cognitiva atípica, discapacidad intelectual y retrasos en el desarrollo; sin embargo, no está claro por qué y cómo sucede esto. Los científicos sospecharon que una mutación en un complejo de proteínas podría ser la causa de un grupo de proteínas rarastrastornos genéticos y, ahora, los investigadores del Instituto Salk han identificado el mecanismo molecular que relaciona esta mutación con el desarrollo anormal del sistema nervioso. Los hallazgos del equipo, publicados en célula molecular el 30 de julio de 2019, acerque a los investigadores un paso más hacia la comprensión de los trastornos del neurodesarrollo, como el síndrome de Nicolaides-Baraitser y otros.
"Por primera vez, hemos podido caracterizar el mecanismo de una mutación genética conocida implicada en los trastornos del neurodesarrollo", dice la profesora asistente Diana Hargreaves, autora principal y titular de la cátedra de desarrollo Richard Heyman y Anne Daigle.
La causa raíz tiene que ver con un complejo de proteínas llamado complejo SWI / SNF, que participa en la regulación del ADN y, cuando muta, se asocia con el síndrome de Nicolaides-Baraitser, el síndrome de Coffin-Siris, el autismo e incluso algunos cánceres.Estos complejos vuelven a empaquetar y remodelar el ADN en el núcleo para permitir o prevenir el acceso a los genes. Y, sin embargo, los científicos no saben cómo las mutaciones en subunidades individuales del complejo SWI / SNF afectan su función.
"Intentamos comprender cómo una sola mutación en la subunidad SMARCA2 afectaba el desarrollo del cerebro", dice Fangjian Gao, primer autor del artículo y becario postdoctoral en Salk. "Esperábamos ver algún efecto en las vías del neurodesarrollo, pero estábamosno estoy seguro de cómo, específicamente ".
Los científicos recurrieron a cultivos celulares en un plato para modelar los patrones de crecimiento en las células cerebrales afectadas frente a las células cerebrales normales. Utilizaron la técnica de edición de genes CRISPR para imitar la mutación SMARCA2 observada en el síndrome de Nicolaides-Baraitser. En particular, los investigadores encontraron queLas células sanas tenían una actividad mínima de SMARCA2. Sin embargo, las células con la mutación tuvieron un aumento dramático en la actividad de SMARCA2 y una capacidad significativamente deteriorada para generar precursores de neuronas, llamadas células progenitoras neurales. En este estado altamente activado, SMARCA2 afectó la función deComplejo SWI / SNF normal. Esto condujo a un efecto dominó con cambios en la expresión génica que resultan en un desarrollo cerebral anormal.
"Al comprender mejor esta mutación en SMARCA2, hemos aprovechado lo que parece un proceso de desarrollo central que podría verse perturbado en estados patológicos como el autismo o incluso el cáncer", dice Hargreaves.
Otros autores incluyeron a Nicholas J. Elliott, Josephine Ho y Maxim N. Shokhirev de Salk, junto con Alexzander Sharp de la Universidad de California en San Diego.
El trabajo fue financiado por Helmsley Trust, los Institutos Nacionales de Salud 9R35 GM128943-01 y R00 CA184043-03 y la V Foundation for Cancer Research V2016-006.
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Materiales proporcionados por Instituto Salk . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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