La distrofia muscular de Duchenne DMD es una enfermedad genética devastadora que afecta el desarrollo del músculo cardíaco y esquelético. Las personas con DMD pierden gradualmente la deambulación en la infancia, adquieren insuficiencia respiratoria y cardíaca en la edad adulta y sucumben a la enfermedad a mediados de los treinta años. Hastarecientemente, no ha habido un tratamiento efectivo para la progresión característica de esta enfermedad que causa desgaste muscular. La aprobación provisional de la FDA de la primera terapia DMD eteplirsen y las estrategias mejoradas de manejo de la enfermedad han extendido la vida útil de los pacientes con DMD y ampliado el campo de la investigación DMDen resultados posteriores como la miocardiopatía insuficiencia cardíaca.
En general, se sabe poco acerca de los mecanismos de la miocardiopatía DMD, particularmente cómo las vías de señalización individuales contribuyen a su desarrollo. Investigación innovadora publicada el 24 de agosto de 2018 en Comunicaciones de la naturaleza por un gran equipo interdisciplinario de la Universidad de Medicina de Carolina del Sur MUSC y los investigadores de la Universidad Estatal de Ohio ha descubierto un mecanismo inesperado que subyace en la miocardiopatía en DMD. El equipo fue dirigido por Denis Guttridge, Ph.D., profesor en el Departamento de MUSCde Pediatría, director del Darby Children's Research Institute y director asociado de Ciencias de la Traducción para el Centro de Cáncer Hollings.
"Comprender la miocardiopatía es un logro significativo", explica Guttridge. "Alrededor del 95 por ciento de los pacientes con mutaciones del gen de la distrofina como la que causa DMD desarrollan insuficiencia cardíaca y hasta el 25 por ciento de estos pacientes mueren a causa de ella.hemos mejorado en el manejo de pacientes con ventiladores y con otros tipos de atención, viven más tiempo, pero también se cree que extender la vida ejerce más estrés en sus corazones, por lo tanto, la insuficiencia cardíaca debe considerarse en el tratamiento general de esta enfermedad."
El equipo se había centrado previamente en el factor de transcripción NF-κB en el músculo esquelético y, con otros, demostró que regula los aspectos fisiológicos diferenciación, crecimiento y metabolismo y fisiopatológicos caquexia, atrofia y distrofia del músculo esquelético.Su hallazgo de que la inhibición de NF-κB mejoró el funcionamiento en los miembros distróficos y los músculos del diafragma y redujo el daño inflamatorio sentó las bases para las investigaciones sobre NF-κB como un posible objetivo terapéutico en DMD.
"Habíamos estado usando el músculo esquelético como plataforma para comprender el NF-κB", explica Guttridge. "Sabemos que impulsa la inflamación y la DMD tiene un componente inflamatorio, así que comenzamos a ver qué hace en la DMD. También hayalguna evidencia de que NF-κB juega un papel en la insuficiencia cardíaca, pero los resultados difieren ampliamente según el tipo de enfermedad cardíaca, lo que sugiere que puede actuar de manera diferente en diversas afecciones cardíacas. Entonces, comenzamos a preguntarnos cómo podría contribuir a la miocardiopatía en DMD"
Utilizando un modelo de DMD de ratón mdx, el equipo primero estableció que NF-κB, de hecho, contribuye a la disfunción cardíaca en esta enfermedad. Específicamente, su primer conjunto de experimentos mostró que el cardiomiocito NF-κB deteriora la respuesta cardíaca a betaestrés adrenérgico. Esta es la primera evidencia para establecer que la señalización de NF-κB derivada de cardiomiocitos es fundamental para promover la disfunción cardíaca distrófica.
Sus próximos experimentos encontraron que el cardiomiocito NF-κB, aunque no es necesario para el desarrollo de fibrosis cardíaca o lesión de miocitos en ratones mdx, todavía contribuye a la disfunción cardíaca. La pregunta se convirtió en "¿Cómo?" La evidencia publicada indicó que los genes relacionados con el calciose enriquecieron en ausencia de NF-κB. El equipo siguió este vínculo propuesto entre NF-κB y calcio utilizando análisis de microarrays para comparar los corazones de los ratones knock-out NF-κB mdx HRTΔIKKβ con compañeros de camada que tenían NF-κB intacto mdx IKKβf / f .
Descubrieron que la ablación de cardiomiocitos NF-κB normalizó el manejo del calcio y aumentó significativamente la expresión del gen de calcio.
Al observar de manera más amplia los patrones generales de expresión génica en corazones distróficos que carecen de NF-κB, descubrieron que desempeñaba un papel funcional previamente no reportado como represor global en los corazones mdx.
"Este mecanismo fue inesperado", dice Guttridge. "Pensamos que cuando se ablacionaba la vía, el patrón de expresión génica global estaría regulado negativamente porque se supone que NF-κB es un activador. Sorprendentemente, vimos lo contrario-alrededor del 75 por ciento de los genes estaban regulados positivamente. Eso nos dijo que NF-κB estaba actuando como un represor transcripcional ".
La siguiente serie de experimentos del equipo descubrió que, aunque NF-κB se activó en corazones distróficos, no estaba desempeñando su papel canónico como activador transcripcional directo, sino que estaba modulando la conformación de la cromatina para agotar H3K27ac. Una reducción de esta marca de cromatina indicaque hay una represión en la expresión génica. Este agotamiento, a su vez, reprimió el gen Slc8a1, que codifica la proteína NCX1. Y aquí está el problema: NCX1 juega un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis del calcio en múltiples tipos de células, incluido el músculo.
"Cuando profundizamos para averiguar cómo y exactamente qué genes estaba reprimiendo, vimos que los que estaban subiendo eran en su mayoría genes que manejan el calcio como Slc8a1. Sin la movilización adecuada de calcio, el corazón no se contrae normalmente", dice Guttridge," la razón por la que NF-κB estaba actuando como un represor de los genes de calcio ahora tenía mucho sentido ".
Si bien se entiende que la patología de los corazones distróficos es causada por la interrupción de la homeostasis del calcio, los mecanismos exactos que impulsan esta interrupción no se han explorado previamente. Además, estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en múltiples afecciones, incluida la diabetesy después de las lesiones por isquemia-reperfusión. Quizás lo más importante, estos hallazgos resaltan que apuntar a NF-κB podría beneficiar tanto al músculo esquelético como al cardíaco.
"¡Estoy muy entusiasmado con estos hallazgos!", Dice Guttridge. "Como científico, sigues tus corazonadas y tratas de probar vigorosamente tus hipótesis; es tan satisfactorio haber encontrado un camino que creemos que contribuye a la patología deDMD, no solo en el músculo esquelético sino también en el corazón. Esto nos da la esperanza de que se pueda desarrollar un medicamento que tenga la posibilidad de mejorar la vida de los pacientes ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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