CRISPR, o repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente espaciadas agrupadas, son una parte esencial de la inmunidad bacteriana diseñada para defenderse contra el ADN extraño. En bacterias, CRISPR actúa como un par de tijeras en las células humanas, en su caso con el objetivode cortar hebras de ADN infectante. Si bien los investigadores han sabido que CRISPR se encuentra en aproximadamente la mitad de todas las bacterias en la naturaleza, no sabían mucho sobre la batalla molecular entre los CRISPR y los virus o fagos invasores.
en dos artículos que se publican simultáneamente en la revista Celda el 19 de julio, investigadores de grupos independientes presentan evidencia de cooperación en fagos al atacar bacterias que contienen CRISPR. Descubrieron que para superar la destrucción por CRISPR, los fagos se han adaptado uniendo fuerzas para infectar rápidamente una bacteria, a veces con un fago sacrificándose comoel primer fago. Ambos equipos de investigación, de la Universidad de California, San Francisco UCSF y la Universidad de Exeter en Inglaterra, se centran en la relación inmune entre bacterias y fagos utilizando proteínas CRISPR y anti-CRISPR.
Universidad de California
Los investigadores de la UCSF descubrieron inesperadamente que los fagos cooperan para ganar la batalla del tiempo y los números contra CRISPR. Para ser una estrategia inmune efectiva, las bacterias que contienen CRISPR deben montar rápidamente una respuesta al desafío del fago y deben hacerlo antes de que el fago mate la célula"Es un reloj bastante rápido y un juego de números", dice Joseph Bondy-Denomy de UCSF @joeBondyDenomy. "La proteína CRISPR tiene que encontrar el ADN viral muy rápidamente, y si eso no sucede, entonces elel virus procederá y matará la célula "
El equipo estudió Pseudomonas aeruginosa , una de las bacterias que se sabe que preexpresan unos cientos de moléculas CRISPR antes de la infección. Puede actuar inmediatamente cuando un genoma de fago ingresa a la célula. En algunas otras bacterias, CRISPR se inicia solo cuando se infecta por un fago.
Cada complejo de proteína CRISPR contiene un ARN guía diferente de un grupo de aproximadamente 30 ARN guía conocidos en este tipo de bacterias. Para que el sistema CRISPR sea efectivo, debe encontrar el objetivo que coincida con su ARN guía. Se logra la victoria de la célulacuando la maquinaria CRISPR con el ARN guía adecuado coincide con el fago que está infectando en ese momento, se une al ADN del fago y lo corta ". El desafío para el fago es producir proteínas anti-CRISPR Acr muy rápidamente paraevite que ocurra este corte ", dice Bondy-Denomy, quien descubrió por primera vez las proteínas inhibidoras anti-CRISPR hace varios años. En esta investigación, su equipo descubrió que era imposible que un genoma de fago produjera estas proteínas anti-CRISPR lo suficientemente rápido.porque las proteínas CRISPR ya estaban esperando.
"Lo que creemos que está sucediendo es que el primer fago actúa como un fago kamikaze", dice Bondy-Denomy. "Se destruye, pero en el camino comienza a producir algunos de estos compuestos anti-CRISPR que neutralizarán algunosCRISPR y, por lo tanto, ayudan a sus parientes, la infección posterior del fago ". Su equipo propone un nuevo modelo en el que el primer fago contribuye al éxito del siguiente fago a pesar de que el primer fago está muerto. Quien gane la batalla entre CRISPR y el fago está determinado por unpunto de inflexión entre los números y la velocidad de CRISPR y el compromiso de la molécula anti-CRISPR. Además, el equipo descubrió que no todas las moléculas anti-CRISPR actúan a fuerzas equivalentes, agregando otro elemento al equilibrio.
Los investigadores de la UCSF creen que esta cooperación entre fagos es una forma de altruismo para garantizar la replicación continua dentro de un huésped no informado previamente en modelos de virus o fagos, que generalmente se consideran ácidos nucleicos inertes en una cubierta proteica. Esperan que este hallazgo estimuletrabajando en el campo viral, particularmente aquellos que trabajan en virus humanos.
Universidad de Exeter
Los microbiólogos de la Universidad de Exeter también descubrieron que las partículas de fago que infectan Pseudomonas aeruginosa las bacterias pueden trabajar juntas para superar las defensas CRISPR antivirales.
El equipo dirigido por Edze Westra @edzewestra y Stineke Van Houte determinó que algunas bacterias con maquinaria CRISPR son parcialmente inmunes a los fagos que codifican anti-CRISPR. Demostraron que estos fagos cooperan para vencer a CRISPR con un primer fago que bloquea al huéspedSistema inmunitario CRISPR, dejando atrás un huésped bacteriano inmunodeprimido CRISPR en el que un segundo fago puede replicarse con éxito.
Dado que un solo fago por sí solo no puede abrumar por completo a CRISPR, se necesita un "trabajo en equipo" para superarlo y establecer una infección en la población bacteriana. A medida que aumenta el número de huéspedes bacterianos inmunodeprimidos CRISPR en la población, cada vez másLas infecciones por fagos son exitosas, lo que permite que la infección se propague. Como consecuencia, se requiere inicialmente un cierto número de fagos en el ambiente para que la infección por fagos se propague a toda la población bacteriana. La cantidad inicial de fagos que se necesitan para estoocurrir marca un punto de inflexión que decide si el fago se sigue replicando o si la infección se extinguirá.
Los investigadores de Exeter citan este descubrimiento como un avance que puede ser útil para mejorar la terapia de fagos, que durante mucho tiempo se ha estudiado y probado para tratar infecciones bacterianas patógenas ". El hallazgo de que los fagos actúan juntos para desarmar los sistemas inmunes bacterianos fue muy sorprendente para nosotrosy puede ayudar a mejorar las estrategias para usar fagos para tratar infecciones bacterianas en humanos, ya que la dosis de fago que se usa en la terapia determinará si el fago puede eliminar con éxito la infección bacteriana ", dice Van Houte.
"En términos más generales, esto muestra que el efecto inmunosupresor duradero de un virus en su huésped puede tener profundas implicaciones para la epidemiología de la infección", dice Westra.
La investigación del equipo de UCSF fue financiada por la Fundación Sandler, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de Ciencias, el MJ Murdock Charitable Trust, un premio de investigador joven de Amgen y la Estación Experimental Agrícola de la Universidad Estatal de Montana. Trabajo delLos laboratorios de la Universidad de Exeter fueron financiados por Wellcome Trust, el Consejo Nacional de Investigación Ambiental, el Consejo de Investigación de Biotecnología y Ciencias Biológicas y el programa Horizonte 2020 de la Unión Europea.
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