Los científicos han hecho un descubrimiento importante sobre cómo las células reparan hebras rotas de ADN que podrían tener enormes implicaciones para el tratamiento del cáncer.
Su estudio, publicado en Naturaleza hoy miércoles, descubrió un nuevo complejo de proteínas en las células que protege los extremos rotos del ADN y controla la forma en que se repara.
El nuevo complejo empuja a las células cancerosas a usar un tipo particular de sistema de reparación de ADN que es vulnerable a la focalización mediante excitantes medicamentos nuevos llamados inhibidores de PARP o quimioterapias basadas en platino.
El estudio histórico fue el resultado de la colaboración entre la Universidad de Toronto, el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, el Instituto del Cáncer de los Países Bajos y la Universidad de Berna.
El descubrimiento podría conducir a pruebas para dirigir y monitorear el tratamiento de pacientes con mutaciones en BRCA1, BRCA2 u otros genes de reparación de ADN, tratados con quimioterapias a base de platino o nuevos medicamentos emocionantes llamados inhibidores de PARP.
También se descubrió que el complejo recientemente llamado 'Shieldin' es importante para generar el tipo correcto de anticuerpos durante una respuesta inmune, y las mutaciones podrían conducir a trastornos relacionados con el sistema inmune.
El estudio fue financiado por una variedad de organizaciones en todo el mundo, incluida la Sociedad Canadiense del Cáncer y los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, y Cancer Research UK y Breast Cancer Now en el Reino Unido.
Los inhibidores de PARP son tratamientos muy prometedores porque aprovechan una gran vulnerabilidad de algunos tipos de cáncer: una debilidad en la capacidad de las células cancerosas para reparar su ADN. Las quimioterapias tradicionales basadas en platino también se están utilizando de una manera más específica.ventaja de las debilidades de reparación del ADN.
Cuando está intacto, se descubrió que el complejo Shieldin recién descubierto contribuye a esta vulnerabilidad al unirse al ADN roto, lo que obliga a las células cancerosas a intentar reparar su ADN de una manera que los hace susceptibles a los inhibidores de PARP y las quimioterapias de platino.
Pero cuando se introducen mutaciones en los componentes del complejo, los investigadores descubrieron que las células cancerosas cultivadas en el laboratorio y en ratones usaban una forma alternativa de reparar el ADN y rápidamente se volvieron resistentes a los inhibidores de PARP.
El fármaco inhibidor de PARP, olaparib, está aprobado en los EE. UU. Y Europa para tratar los cánceres de ovario y de mama con mutaciones BRCA, y parece prometedor contra algunos cánceres de próstata, por lo que los resultados podrían tener un gran impacto en el tratamiento del cáncer si las mutaciones en el 'Shieldin'complejo se muestra que conducen al fracaso del tratamiento en la clínica.
Para descubrir el complejo, el equipo internacional de investigadores analizó las células de cáncer de mama y los ratones que tenían mutaciones en el gen BRCA1.
Utilizaron la tecnología de manipulación genética Crispr / Cas9 de vanguardia para buscar mutaciones genéticas que causaran que las células se vuelvan resistentes a los fármacos inhibidores de PARP olaparib y talaoparib, así como al cisplatino de quimioterapia de platino.
A través de minuciosos experimentos, los investigadores pudieron identificar mutaciones genéticas clave que condujeron a la resistencia a los medicamentos, en qué proteínas tuvieron un efecto y averiguar qué hicieron estas proteínas en las células.
Descubrieron que el nuevo complejo está compuesto por proteínas recientemente identificadas, ahora llamadas SHLD1, SHLD2 y SHLD3.
En las células sanas, se descubrió que el complejo se adhiere a los extremos del ADN roto de modo que los 'extremos romos' del ADN deben volver a unirse directamente, una forma más rápida y desordenada de reparar el ADN que a veces puede ser necesariopara producir anticuerpos durante las respuestas inmunes.
Cuando los investigadores introdujeron mutaciones en el complejo Shieldin, que impiden que se forme y proteja los extremos rotos del ADN, las células son libres de reparar el ADN a través de un método diferente, y esto significa que los inhibidores de PARP ya no son efectivos.
El autor principal del estudio, el profesor Daniel Durocher, del profesor de la Universidad de Toronto, dijo :
"Los inhibidores de PARP son muy prometedores para el tratamiento del cáncer de seno y de ovario, pero debemos entender por qué a veces no funcionan o dejan de funcionar por completo. Saber más acerca de cómo el cáncer evade la inhibición de PARP al estudiar los mecanismos básicos de reparación del ADN nos trae una gran ventajaacérquese a este objetivo, que mejorará la forma en que tratamos algunos de los cánceres más intratables "
El profesor Chris Lord, profesor de Genómica del Cáncer en el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, dijo :
"Nuestro ADN se daña y repara constantemente. Nuestra capacidad para reparar ese ADN es crucial para mantener las células vivas y prevenir enfermedades como el cáncer".
"Nuestro estudio revela por primera vez un complejo que es crucial para la reparación del ADN. Las versiones mutadas del complejo podrían permitir que las células cancerosas se vuelvan resistentes a los nuevos y excitantes medicamentos inhibidores de PARP, así como a algunos tipos de quimioterapia".
"A continuación, debemos demostrar que estas mutaciones realmente ocurren en pacientes y son clínicamente importantes. Si ese es el caso, deberíamos poder evaluar estas mutaciones como una forma de monitorear el tratamiento y detectar signos tempranos de resistencia".
Profesor Paul Workman, Director Ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, dijo :
"Este emocionante estudio ha revelado un nuevo jugador vital en la reparación del ADN: una debilidad en el cáncer que es un objetivo clave de los excitantes medicamentos para el cáncer de precisión. Nos lleva a un gran avance en nuestra comprensión de cómo las células reparan el ADN: unproceso fundamental de la vida, y uno que podría tener implicaciones importantes para el tratamiento del cáncer ".
La Dra. Justine Alford, de Cancer Research UK, dijo :
"Los inhibidores de PARP son un tratamiento importante para algunas personas con cánceres causados por genes BRCA defectuosos, pero desafortunadamente no funcionan para todos. Este estudio está ayudando a los científicos a comprender mejor por qué esto podría ser y podría algún día tenerimplicaciones para la clínica: si se prueba en personas, esta información no solo podría ayudar a identificar a las personas que podrían no beneficiarse de estos medicamentos, evitándolos del tratamiento que probablemente no funcionará, sino que también podría identificar a las personas que podrían beneficiarse de un tratamiento diferenteEn última instancia, necesitamos más investigación como esta para ayudar a que el tratamiento sea aún más preciso ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Toronto . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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