Actualmente, las personas que reciben trasplantes de órganos deben tomar medicamentos para suprimir la respuesta inmune inflamatoria que conduce al rechazo. Aun así, casi todos los receptores eventualmente pierden su trasplante. Un nuevo enfoque, que mantiene una población de células inmunes que moderan naturalmente las respuestas inmunes,podría mejorar en gran medida la tolerancia a largo plazo de las personas para los trasplantes, informan investigadores del Boston Children's Hospital.
En un estudio publicado el 3 de julio en el American Journal of Transplantation al aumentar la actividad de una proteína reguladora llamada DEPTOR en las células inmunes, los trasplantes de corazón sobrevivieron en ratones mucho más tiempo de lo habitual.
En los experimentos iniciales, los ratones no recibieron medicamentos inmunosupresores, y los trasplantes de corazón sobrevivieron durante un promedio de 7 días. Pero en ratones con actividad DEPTOR genéticamente mejorada en sus células T, la supervivencia promedio del trasplante fue de 35 días.
"Conseguimos una supervivencia prolongada del injerto en los ratones, similar a lo que verías con los inmunosupresores estándar", dice David Briscoe, MB, ChB, director del Programa de Investigación de Trasplantes en Boston Children's y el investigador principal del estudio.
Los resultados más emocionantes llegaron cuando la mejora de DEPTOR se combinó con medicamentos inmunosupresores. Estos ratones parecieron desarrollar tolerancia al trasplante: sus trasplantes sobrevivieron casi indefinidamente 100 días o más.
Frenar la respuesta inflamatoria
El sistema inmunitario tiene dos brazos: un brazo inflamatorio, dirigido por células T efectoras, y un brazo regulador, dirigido por células T reguladoras o Tregs, que resuelven o suprimen la inflamación. El sistema inmunitario mantiene diferentes mezclas de células T efectoras y reguladoras-células, dependiendo de la situación. Después del trasplante, el equilibrio generalmente se desplaza hacia las células efectoras, y los Tregs existentes pueden cambiar al tipo efector.
Los fármacos inmunosupresores estándar suprimen el rechazo de trasplantes al frenar las respuestas de células T efectoras. Pero el estudio sugiere la posibilidad de agregar un segundo enfoque: mejorar y estabilizar la respuesta reguladora de células T a través de DEPTOR. En múltiples experimentos, aumentar la actividad de DEPTOR dentro de Tregs hizoellos más longevos y funcionales.
"Normalmente, cuando el sistema inmune de un receptor 've' un trasplante, los Tregs se ven abrumados por la respuesta de las células T efectoras y no pueden detener la inflamación. Incluso pueden convertirse en células efectoras", dice Johannes Wedel, MD, PhD, becario postdoctoralen el laboratorio de Briscoe y primer autor del artículo: "Pero cuando activamos DEPTOR, no lo hacen: permanecen estables y activos e inhiben potentemente las células efectoras que causan el rechazo".
Los efectos de mejorar DEPTOR parecen ser específicos de Tregs; activar DEPTOR "en" las células T efectoras no inhibió el rechazo de órganos. Pero en Tregs, mejorar DEPTOR fue suficiente para inclinar el sistema inmunológico hacia la supervivencia a largo plazo del trasplante.
DEPARTAMENTO DEPTOR
Para comprender mejor cómo funciona DEPTOR en las células T, Briscoe y sus colegas colaboraron con David Sabatini, del Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica, y Mathieu Laplante, ahora en la Universidad Laval Ciudad de Quebec, quienes originalmente identificaron DEPTOR en otros tipos de células.Wedel trabajó con Peter Sage, PhD, de la Escuela de Medicina de Harvard, para secuenciar el ARN mensajero de Tregs para ver qué genes DEPTOR activaba y desactivaba. Muchos de los genes que surgieron como "golpes" están involucrados en el metabolismo celular.
"El metabolismo de las células T es muy importante para su función", dice Wedel. "Al aumentar la actividad de DEPTOR, podemos moldear el metabolismo en una dirección que haga que las células T reguladoras sean mucho más estables y más activas".
¿Tratamiento farmacológico para trasplante y enfermedad autoinmune?
Briscoe cree que los hallazgos del estudio también tienen implicaciones potenciales para el tratamiento de la enfermedad autoinmune. "Clásicamente, los Tregs no son completamente funcionales en las enfermedades autoinmunes", dice. "Así que mejorar la estabilidad o actividad de Treg podría ayudar".
Si bien el estudio utilizó un ratón especial "knock-in" que permitió a Briscoe, Wedel y sus colegas activar la expresión de DEPTOR, Briscoe cree que es posible aumentar el DEPTOR con medicamentos. Los compuestos existentes conocidos como inhibidores de la ligasa E3 de Cullin-RING sonse sabe que aumenta la actividad del DEPTOR al evitar su destrucción.
"Estamos interesados en identificar agentes mejoradores de DEPTOR específicos y avanzar en esta área de investigación en modelos preclínicos", dice Briscoe.
Briscoe prevé dos formas posibles de tratamiento. Los medicamentos, con algún trabajo de formulación, podrían diseñarse para administrarse directamente a los pacientes, junto con inmunosupresores, para mantener un grupo estable y funcional de Tregs que suprimen el rechazo. Alternativamente, Tregs aislados deLa sangre de un paciente podría manipularse genéticamente o tratarse con un fármaco que mejora el DEPTOR para hacerla más estable y luego reinfundirla nuevamente en el paciente.
Mientras tanto, Briscoe, Wedel y sus colegas están tratando de comprender mejor cómo funciona DEPTOR. Están creando nuevos modelos para rastrear Tregs con diferentes niveles de expresión de DEPTOR e investigar más a fondo cómo se comportan en diferentes situaciones y modelos de enfermedades.
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Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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