Si bien las terapias que aprovechan el poder del sistema inmunitario contra el cáncer han logrado un progreso notable contra ciertos tipos de tumores, aún son ineficaces en la mayoría de los pacientes con cáncer. Un nuevo estudio del Centro de Inmunología y Enfermedades Inflamatorias CIID en Massachusetts GeneralHospital MGH describe un método para reprogramar las células T reguladoras que generalmente suprimen las respuestas inmunitarias en las células inflamatorias que no solo permiten sino que también intensifican una respuesta inmune antitumoral. Naturaleza .
"Los tumores de muchos pacientes no responden a las terapias inmunes, como el bloqueo del punto de control inmunitario, debido a la falta de inflamación preexistente que se requiere para que esas terapias funcionen", dice Thorsten Mempel, MD, PhD, deMGH CIID, autor principal de la Naturaleza artículo. "Nuestro estudio muestra que las células Treg reprogramadas proporcionan exactamente el tipo de inflamación que falta. De hecho, descubrimos en ratones que la reprogramación de las células Treg infiltrantes de tumores para secretar citocinas inflamatorias hace que los tumores que antes no respondían sean altamente sensibles al bloqueo de PD-1"
El estudio de MGH se centró en el complejo CBM: un gran grupo de proteínas dentro de las células inmunes que ayuda a regular su activación, proliferación y función. Investigaciones recientes han revelado un papel crítico para el complejo CBM en la función linfocitaria, y desde que eliminó uno de tresYa se sabe que las proteínas clave, llamadas CARMA1, reducen la función de las células T efectoras, el equipo examinó los efectos de la eliminación de CARMA1 en las células Treg.
Sus experimentos revelaron que atacar el complejo CBM, ya sea eliminando una o ambas copias del gen CARMA1 en las células Treg o tratando a los ratones con tumor con un medicamento que inhibe MALT1, otro componente del complejo, causó las células Tregsecretar la citocina inmunoestimuladora interferón gamma solo en el tejido tumoral. La capacidad de modular selectivamente la función de Treg en los tumores puede evitar el riesgo de enfermedad autoinmune que resultaría del agotamiento sistémico de Treg.
La focalización de CBM condujo a la inflamación del tejido tumoral y al aumento de la infiltración por las células T citotóxicas CD8 y las células asesinas naturales. Pero solo redujo la tasa de crecimiento tumoral en modelos de melanoma y cáncer de colon en ratones porque la actividad de esas células inmunes todavía era limitadapor la proteína de punto de control inmune PD-1. Sin embargo, el bloqueo de la actividad de PD-1 con anticuerpos condujo a la eliminación de tumores que habían sido inflamados por el tratamiento anti-CBM.
"Las células Treg son preferentemente" autorreactivas ", lo que significa que reaccionan a nuestros propios antígenos tisulares" propios ", explica Mempel, profesor asociado de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard." Al reprogramar las células Treg en el tejido tumoral, nosotroscrear una reacción autoinmune inflamatoria local que prepara los tumores para las terapias inmunitarias. Entonces, en lugar de tratar de eliminar las células Treg, ahora podemos usarlas como un activo, aprovechando su autorreactividad para el tratamiento del cáncer ".
Mauro Di Pilato, PhD, investigador en el laboratorio del Dr. Mempel y autor principal del estudio, agrega: "Ahora tenemos que evaluar si este enfoque funciona tan bien en humanos como en ratones y entender por qué las células Treg enel ambiente del tumor, pero no en otro lugar, se reprograma a través de la focalización del complejo CBM. La capacidad de reprogramar las células Treg para mejorar la respuesta del paciente al bloqueo del punto de control inmunitario tiene el potencial de aumentar el número de pacientes que pueden ser ayudados con ese enfoque ".
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Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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