La reparación del ADN es esencial para un organismo sano. En todos los días de nuestras vidas, se producen decenas de miles de daños en el material genético de nuestras células. Por lo tanto, no es sorprendente que se desarrolle una amplia variedad de mecanismos de reparación en el transcurso deevolución que permite a las células reaccionar rápidamente y parchear las cadenas de ADN afectadas. Cuán importantes son esos mecanismos de reparación cuando se vuelven obvios: los pacientes con FA no pueden reparar los enlaces cruzados de ADN, lo que, además de numerosos otros síntomas, incluida la insuficiencia de la médula ósea,la mayoría de los casos eventualmente conduce al cáncer. Hasta ahora, no se ha encontrado una terapia curativa para esta enfermedad.
El ADN dañado y sus complejos mecanismos de reparación es el foco de investigación del grupo de Joanna Loizou, investigadora principal del Centro de Investigación CeMM para Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, y encontrar nuevos objetivos moleculares para combatir la FA es uno de sus objetivos.En su último estudio, publicado en Comunicaciones de la naturaleza , los investigadores intentaron encontrar genes adicionales que interactúen genéticamente con los genes FA enfermos y que sean esenciales para la manifestación de la enfermedad y, por lo tanto, si se destruyen, restablecer la capacidad de la célula para reparar los enlaces cruzados de ADN. El proyecto de investigación se realizóen colaboración con científicos de la Universidad de Cambridge, del Centro Médico de la Universidad de Leiden, la Universidad de California, la Universidad de Toronto y el grupo de Jörg Menche en CeMM.
Los científicos, con la estudiante de doctorado CeMM Lydia Garcia-Robinson y la ex post doctora del laboratorio de Loizou Georgia Velimezi como primeros autores compartidos, desplegaron una nueva pantalla genética para buscar interacciones viables sintéticas, utilizando una pérdida de genoma de todo el genomaenfoque funcional que utiliza la mutagénesis insercional lograda mediante un enfoque de trampa de genes, en líneas especiales de células defectuosas de FA que solo poseen una copia de cada gen. Con este método, obtuvieron un ojo de buey: los investigadores encontraron una enzima que elimina la ubiquitina,un regulador importante de la actividad proteica y la mitad de la vida, para ser sintéticamente viable para las deficiencias genéticas de FA.
Cuando la enzima, llamada USP48, fue destruida artificialmente por CRISPR / Cas9, las células con deficiencia de FA fueron menos sensibles a los compuestos que dañan el ADN y mostraron una mayor eliminación del daño del ADN. Con un análisis molecular adicional de los procesos subyacentes, los investigadorespudieron demostrar que la inactivación de USP48 en células con deficiencia de FA incluso restauró una reparación casi sin errores del ADN dañado.
"Nuestros resultados muestran que la inactivación de USP48 reduce la inestabilidad cromosómica de las células defectuosas de FA", explica Joanna Loizou. "Esto resalta el papel de USP48 en el control de la reparación del ADN y lo sugiere como un objetivo potencial que podría explotarse terapéuticamente para la anemia de Fanconi.Desarrollar moléculas inhibidoras de USP48 podría ser un nuevo enfoque potencial para aliviar los síntomas de los pacientes con FA ".
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Materiales proporcionados por Centro de Investigación CeMM para Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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