Las personas que heredan una versión mutada del gen ATF6 nacen con una fóvea malformada o ausente, la región del ojo responsable de la visión aguda y detallada. Desde el nacimiento, su visión está severamente limitada y no hay cura. Jonathan Lin, MD, PhD, profesor asociado de patología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y el Instituto Shiley Eye, y el equipo fueron los primeros en vincular ATF6 con este tipo de discapacidad visual heredada.
Ahora, en un estudio publicado el 13 de febrero en Señalización científica , el equipo de Lin descubrió que un compuesto químico que activa el ATF6 también convierte las células madre derivadas del paciente en vasos sanguíneos.
"Queríamos ver si había una manera de corregir este defecto genético para restaurar la función y ayudar a estos pacientes con dificultades de visión y ceguera", dijo Lin. "Pero resulta que nuestros hallazgos también podrían ayudar a avanzar en el desarrollo de nuevos tratamientospara otras enfermedades causadas por la falta de suministro de sangre a un órgano, como ocurre en derrame cerebral y ataque cardíaco ".
La proteína ATF6 es un factor de transcripción, lo que significa que ayuda a activar o desactivar otros genes, según lo que necesite la célula. ATF6 normalmente se activa cuando la célula está bajo estrés debido a la acumulación de plegados o mal plegadosproteínas. El equipo de Lin descubrió previamente que ATF6 está naturalmente "activado" durante el desarrollo de células madre.
Hace unos años, después de que el equipo de Lin publicara por primera vez el vínculo entre el gen ATF6 y este tipo de pérdida de visión heredada, conocida como acromatopsia o distrofia de cono-barra, las personas con estas afecciones comenzaron a contactarlos de todo el mundo. Muchos nunca lo habían hecho.conocían la causa de sus problemas de visión y estaban ansiosos por ver si tenían una copia mutada del gen ATF6. También estaban ansiosos por contribuir a la investigación que aumentaría la comprensión de la enfermedad y los esfuerzos por encontrar un tratamiento.
Para este último estudio, el equipo de Lin recolectó muestras de piel donadas de una familia que vivía en Nueva York. Tres niños de esta familia nacieron sin genes ATF6 completamente funcionales. Los investigadores marcaron las células de la piel de nuevo, en términos de desarrollo, para producir el tallo pluripotente inducidoCélulas iPSC: un tipo especial de célula que puede auto-renovarse, hacer más iPSC y diferenciarse, especializándose en casi cualquier otro tipo de célula.
Mientras tanto, los colaboradores del Instituto de Investigación Scripps examinaron millones de compuestos químicos, utilizando tecnología robótica para evaluar sus capacidades para activar ATF6. Encontraron 10 compuestos que parecían prometedores y los entregaron al equipo de Lin para que los analizaran en las células madre.
"No estábamos seguros de qué esperar", dijo Lin. "Solo esperábamos que uno de estos compuestos tuviera algún tipo de efecto positivo".
Es por eso que el equipo se sorprendió particularmente, dijo Lin, cuando vieron los efectos de uno de estos compuestos, conocido como AA147. No solo el tratamiento con el compuesto AA147 activó el ATF6 en las células madre, sino que alteró la ruta de diferenciación de las células.AA147 ordenó que las células madre se desarrollen principalmente en células endoteliales, que son esenciales para la formación de vasos sanguíneos.
"Normalmente, las células madre se diferencian en muchos tipos de células diferentes y es difícil lograr que produzcan una buena cantidad de un tipo de célula específico", dijo Lin. "Sin embargo, después del tratamiento con AA147, alrededor del 70 por ciento del cultivo se convirtió en endotelialcélulas que pudieron formar vasos sanguíneos. Esa es la forma más eficiente de producir experimentalmente vasos sanguíneos que conozco ".
Lin advirtió que AA147 todavía no es un "medicamento de buena fe" por muchas razones. Primero, los efectos que vieron hasta ahora solo se han replicado en células que crecen en una placa de laboratorio, usando altas concentraciones de AA147. Ahora se están desarrollando más nuevosgeneraciones del compuesto que son más potentes a dosis más bajas. En última instancia, AA147, o alguna versión del mismo, necesitaría someterse a ensayos clínicos por seguridad y eficacia antes de que pueda usarse potencialmente para tratar pacientes.
Mientras tanto, dijo Lin, el estudio proporciona información nueva y valiosa sobre el papel de ATF6 en el desarrollo humano y cómo su mal funcionamiento puede conducir a la ceguera.
Los coautores del estudio también incluyen a Heike Kroeger, Neil Grimsey, Wei-Chieh Chiang, Ying Jones, Peter X. Shaw, JoAnn Trejo, UC San Diego; Ryan Paxman, Lars Plate, Evan Powers, Jeffery W. Kelly, R.Luke Wiseman, Instituto de Investigación Scripps; y Stephen H. Tsang, Hospital Presbiteriano de Nueva York, Universidad de Columbia.
Esta investigación fue financiada, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud becas EY027335, NS088485, EY018213, EY024698, EY026682, AG050437, EY019007, CA013696, EY022589, UL1TR001114, AG046495, Departamento de los EE. UU., I01RX002340 y el estado de Nueva York otorga N09G-302, N13G-275.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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