Los científicos han desarrollado una técnica de edición de genes CRISPR que potencialmente puede corregir la mayoría de las 3,000 mutaciones que causan la distrofia muscular de Duchenne DMD haciendo un solo corte en puntos estratégicos a lo largo del ADN del paciente, según un estudio de UT Southwestern MedicalCentrar.
El método, probado con éxito en células del músculo cardíaco de pacientes, ofrece una alternativa eficiente a la abrumadora tarea de desarrollar un tratamiento molecular individualizado para cada mutación genética que causa DMD. También abre posibles nuevos enfoques de tratamiento para otras enfermedades que, por lo tanto, hanrequirió métodos más intrusivos para corregir mutaciones de un solo gen.
Los científicos dicen que la nueva estrategia mejora la precisión de la edición quirúrgica del genoma humano, corrigiendo errores en la secuencia de ADN que causan enfermedades devastadoras como la DMD, una afección mortal causada por defectos en el gen de la distrofina. Normalmente, la proteína distrofina ayudafortalecer las fibras musculares.
"Este es un paso significativo", dijo el Dr. Eric Olson, director del Centro Hamon de Medicina y Ciencia Regenerativa de UT Southwestern. Tenemos la esperanza de que esta técnica eventualmente aliviará el dolor y el sufrimiento, tal vez incluso salve la vida de la DMD.pacientes que tienen una amplia gama de mutaciones y, lamentablemente, no han tenido otras opciones de tratamiento para eliminar la causa subyacente de la enfermedad ".
Avances de CRISPR
Un estudio publicado en avances científicos documenta el éxito de una nueva técnica de edición de genes CRISPR diseñada para tratar la distrofia muscular de Duchenne DMD.
La nueva estrategia puede potencialmente corregir la mayoría de los 3000 tipos de mutaciones que causan DMD.
Requiere un solo corte en puntos estratégicos a lo largo del ADN del paciente y es menos intrusivo que los métodos tradicionales de edición de genes.
12 ARN guía desarrollados para encontrar "puntos calientes" de mutación a lo largo del gen de la distrofina ayudaron a rescatar la función cardíaca a niveles casi normales en el tejido del músculo cardíaco humano.
El trabajo se basa en investigaciones anteriores sobre CRISPR del Dr. Eric Olson, incluidos estudios de 2014, 2016 y 2017.
La investigación, la historia de portada de este mes avances científicos , se basa en estudios previos del Dr. Olson en los que CRISPR-Cas9 corrigió una sola mutación genética que causaba DMD en ratones. El nuevo estudio demuestra cómo se puede corregir una amplia gama de mutaciones en células humanas eliminando los sitios de empalme anormales en elADN genómico.
Estos sitios de empalme instruyen a la maquinaria genética para construir moléculas de distrofina anormales, pero una vez que el gen se edita con éxito, expresa un producto de proteína de distrofina muy mejorado, lo que mejora la función del tejido muscular.
"De hecho, encontramos que corregir menos de la mitad de los cardiomiocitos células del músculo cardíaco era suficiente para rescatar la función cardíaca a niveles casi normales en el tejido cardíaco diseñado por humanos", dijo el Dr. Chengzu Long, autor principal delestudio y profesor asistente de medicina en Langone Health de la Universidad de Nueva York.
defectos mortales
La DMD es una enfermedad rara que afecta principalmente a los niños y es causada por defectos en el gen que produce la proteína distrofina. Estos defectos, que podrían afectar a cualquiera de los 79 exones que componen el gen, conducen a la degeneración de los músculos esqueléticos y cardíacos., obligando a los pacientes a sentarse en sillas de ruedas y, debido a la degeneración de los músculos de la pared torácica necesarios para respirar, finalmente a los respiradores. La mayoría de los pacientes mueren a los 30 años. No se ha desarrollado una cura.
La enfermedad es una de las muchas afecciones que los científicos esperan tratar a través de la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9, desarrollada recientemente, en la que una cadena de ARN guía a una enzima llamada Cas9 para cortar una porción específica de ADN.
A la espera de la aprobación del gobierno federal, se anticipa que los ensayos clínicos en EE. UU. Que involucran la edición del gen CRISPR comenzarán este año, comenzando en trastornos sanguíneos, a medida que los investigadores continúan estudiando los mejores métodos para maximizar la eficiencia y reducir el potencial de ediciones no intencionales del genoma.
edición de precisión
El laboratorio del Dr. Olson dedicó mucho tiempo a desarrollar y probar varios ARN guía ácidos ribonucleicos que podrían llevar la enzima Cas9 precisamente a 12 sitios de empalme designados y evitar ediciones erróneas. Estos sitios fueron seleccionados porque están ubicados en "puntos calientes" a lo largo deel gen de la distrofina donde ocurren hasta el 60 por ciento de las mutaciones que causan enfermedades.
"Este es un concepto nuevo", dijo la Dra. Rhonda Bassel-Duby, coautora del estudio y profesora de Biología Molecular en UT Southwestern. "No solo encontramos una forma práctica de tratar muchas mutaciones, también hemos desarrolladoun método menos disruptivo que omite el ADN defectuoso en lugar de eliminarlo. El genoma está muy estructurado y no desea eliminar el ADN que podría ser potencialmente importante ".
La estrategia de edición de un solo corte puede ser útil para tratar otras enfermedades de un solo gen, dijo el Dr. Olson. Sin embargo, los genes involucrados deben poder funcionar si se eliminan ciertos exones de la receta de proteínas.
"La distrofina es como un gran amortiguador; quitar algunas espirales de los resortes está bien. Otras proteínas pueden no ser tan fáciles", dijo el Dr. Olson, codirector del Centro de Investigación Cooperativa de Distrofia Muscular de Wellstone y profesory Presidente de Biología Molecular en UT Southwestern.
'esperanza real'
El laboratorio del Dr. Olson continuará probando el método para asegurarse de que no tenga efectos secundarios adversos, además de buscar formas de mejorar la precisión de los ARN guía. Mientras tanto, el trabajo ha dado lugar a una nueva empresa de biotecnología, Exonics TherapeuticsInc., que está trabajando para optimizar y ampliar aún más el enfoque de mutaciones adicionales de DMD, así como otras enfermedades neuromusculares. Exonics ha obtenido la licencia de la tecnología de UT Southwestern.
"Este es un avance importante", dijo la Dra. Bassel-Duby. "Se han propuesto muchas terapias diferentes, pero esta brinda una esperanza real de extender y mejorar la calidad de vida de los pacientes".
Algunos de esos pacientes ya han visto de primera mano cómo la edición de genes puede corregir defectos en sus células. El Dr. Jay Schneider, coautor del estudio, recuerda al primer paciente con DMD que donó células al esfuerzo de investigación hace varios años.
El paciente, que ya estaba en silla de ruedas, visitó el laboratorio y observó con asombro cómo sus propias células musculares latían en un plato de cultivo después de la edición correctiva.
"Este fue un momento increíblemente inspirador, no solo para este paciente asombrado, sino para todo el equipo clínico y científico", dijo el Dr. Schneider, profesor asociado de medicina interna y presidente de Dallas Heart Ball en investigación cardíaca en UT Southwestern ".Llevar problemas médicos como la DMD del paciente a la mesa de laboratorio y luego volver al paciente es la visión, y estas nuevas tecnologías de edición de genes están haciendo realidad esta visión ".
Sobre el estudio
Olson ocupa la Cátedra Distinguida Pogue en Investigación sobre Defectos de Nacimiento Cardíacos, la Cátedra Distinguida Robert A. Welch en Ciencias y la Cátedra Annie y Willie Nelson en Investigación con Células Madre. También es el fundador científico de Exonics Therapeutics, lanzada en febrero2017 para avanzar y comercializar su investigación.
Otros investigadores de UT Southwestern que contribuyeron a esta investigación fueron el Dr. Hui Li, científico investigador, coautor principal de este estudio; Cristina Rodríguez-Caycedo, Dra. Viktoriia Kyrychenko, Dra. Huanyu Zhou, Yu Zhang, Yi-Li Min, John Shelton y el Dr. Pradeep Mammen. Colaboradores del avances científicos el artículo incluyó a los doctores Wolfram-Hubertus Zimmermann, Malte Tiburcy y Norman Liaw de la Universidad Georg-August de Göttingen.
El estudio fue apoyado, en parte, por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, el Centro de Investigación Cooperativa de Distrofia Muscular Senador Paul D. Wellstone y la Fundación Robert A. Welch.
Algunos de los investigadores cuentan con el apoyo del Centro Alemán de Investigación Cardiovascular, el Ministerio Federal de Ciencia y Educación de Alemania, la Fundación Alemana de Investigación y la Fundación Leducq.
Declaraciones de divulgación: el Dr. Eric Olson y la Dra. Rhonda Bassel-Duby son consultores y tienen intereses de licencia e intereses de inversión con Exonics Therapeutics. Dr. Eric Olson, Dr. Rhonda Bassel-Duby, John Shelton, Yu Zhang y Yi-Li Min tiene una licencia con Exonics Therapeutics.
El estudio incluye otras divulgaciones.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :