Investigadores del Boston Children's Hospital han identificado, por primera vez, la molécula que permite que las células inmunes liberen interleucina-1 IL-1, una parte clave de nuestra respuesta inmune innata a las infecciones. Los hallazgos fueron publicados en línea por la revista inmunidad .
IL-1, descrita por primera vez en 1984, es el miembro original y muy potente de una gran familia de moléculas de señalización celular llamadas citocinas, que regulan las respuestas inmunitarias y la inflamación. Varios fármacos antiinflamatorios ampliamente utilizados, como la anakinra, bloquean la IL-1 para tratar afecciones como la artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias sistémicas, gota y aterosclerosis. IL-1 también es un objetivo de interés en la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, hasta ahora, nadie sabía cómo es liberado por nuestras células inmunes.
"La mayoría de las proteínas tienen una señal de secreción que las hace abandonar la célula", dice Jonathan Kagan, PhD, investigador de inmunología en la División de Gastroenterología del Boston Children's Hospital y autor principal del nuevo estudio. "IL-1 no tieneesa señal. Muchas personas han defendido la idea de que IL-1 se libera pasivamente de las células muertas: simplemente mueres y arrojas todo afuera ".
El trabajo reciente en otra parte de Boston Children's, por ejemplo, demostró que una proteína llamada gasdermina D perfora agujeros en las membranas de las células infectadas formando poros. Esto libera IL-1 y otras citocinas, pero también mata la célula, a través de unprograma inflamatorio de muerte celular llamado piroptosis.
En el nuevo estudio, Kagan y el primer autor Charles Evavold mostraron que la gasdermina D también permite la liberación de IL-1 de las células inmunes vivas.
Mantenerse vivo
La idea de que todas las células inmunes se sacrificaran para administrar IL-1 nunca le pareció correcta a Kagan. Las células inmunes necesitan mantenerse con vida para llevar a cabo sus otros trabajos, como estimular la formación de células T de memoria que proporcionan inmunidad protectora duradera.
El año pasado, Kagan, Ivan Zanoni, PhD, y sus colegas informaron en Science que IL-1 puede liberarse de las células dendríticas vivas, células inmunes que presentan antígenos a las células T. Mostraron que las células dendríticas pueden entrar en un estado hiperactivado en el quesegregan IL-1, aumentando su capacidad para reunir células T de memoria. Pero la pregunta de cómo se libera IL-1 quedó sin respuesta.
El nuevo estudio incluyó macrófagos hiperactivados, células inmunes que engullen e ingieren patógenos. "Encontramos, en las células hiperactivadas, que la gasdermina forma suficientes poros para que pase IL-1, pero no lo suficiente para matar la célula", dice Kagan.
¿Un camino hacia mejores adyuvantes de vacuna?
La respuesta inmune es como un yin-yang: si es demasiado débil, eres susceptible a las infecciones; si es demasiado fuerte, el sistema puede inclinarse hacia una enfermedad autoinmune y, ante una infección grave, sepsis.
La inhibición de Gasdermin D está en estudio como una forma de frenar las enfermedades relacionadas con la inflamación y la sepsis. Pero el equipo de Kagan está analizando la otra cara, explorando la gasdermin D como un objetivo para estimular la liberación de IL-1 de las células vivas y activas para fabricar vacunasmás potente y duradero.
"Para una vacunación fuerte, necesita activar las células T de memoria, por lo que necesita una forma de liberar IL-1 de las células vivas", dice Kagan.
Curiosamente, el trabajo reciente muestra que el alumbre, el principal adyuvante de la vacuna en uso hoy en día, funciona activando los inflamasomas. Los inflamamasomas son grandes complejos de proteínas en las células que detectan señales de peligro, y se sabe que activan la gasdermina D y la piroptosis.
¿Podría la gasdermina D ser estimulada directamente, de una manera que no mate a la célula, para permitir la salida de IL-1 y aumentar la respuesta inmune a las vacunas? Esa es la idea que el laboratorio de Kagan está explorando ahora. El laboratorio también está explorando cómolípido llamado oxPAPC, que hiperactiva las células dendríticas, sobrealimenta la activación de las células T de la memoria al promover la liberación de IL-1 a través de los poros de gasdermina D
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Materiales proporcionado por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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