La primera mutación genética que parece proteger contra múltiples aspectos del envejecimiento biológico en humanos ha sido descubierta en una familia extensa de Amish del Viejo Orden que viven en las cercanías de Berna, Indiana, informan científicos de Northwestern Medicine.
Un fármaco experimental de "longevidad" que recrea el efecto de la mutación ahora se está probando en ensayos en humanos para ver si brinda protección contra algunas enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
la familia Indiana Amish familiares y parientes inmediatos con la mutación viven más del 10 por ciento más y tienen telómeros 10 por ciento más largos una tapa protectora al final de nuestros cromosomas que es un marcador biológico del envejecimiento en comparación con los miembros de la familia Amish queno tiene la mutación, informa el nuevo estudio de Northwestern.
Amish con esta mutación también tiene significativamente menos diabetes y niveles más bajos de insulina en ayunas. Una medida compuesta que refleja la edad vascular también es menor, indicativo de la flexibilidad retenida en los vasos sanguíneos en los portadores de la mutación, que aquellos que no lo hacentener la mutación, la investigación también encontró.
El artículo se publicará el 15 de noviembre en la revista Avances científicos
Estas personas Amish tienen niveles muy bajos de PAI-1 inhibidor del activador del plasminógeno, una proteína que comprende parte de una "huella digital molecular" relacionada con el envejecimiento o la senescencia de las células. Anteriormente se sabía que PAI-1 estaba relacionado con el envejecimientoen animales pero no está claro cómo afectó el envejecimiento en humanos.
"Los hallazgos nos asombraron por la consistencia de los beneficios antienvejecimiento en múltiples sistemas corporales", dijo el Dr. Douglas Vaughan, autor principal del artículo que ha estado estudiando PAI-1 durante casi 30 años.
Vaughan, cardiólogo, es profesor de Irving S. Cutter y presidente de medicina en la Facultad de medicina y medicina del noroeste de la Universidad Fewberg de Northwestern.
"Por primera vez estamos viendo un marcador molecular del envejecimiento longitud de los telómeros, un marcador metabólico del envejecimiento niveles de insulina en ayunas y un marcador cardiovascular del envejecimiento presión sanguínea y rigidez de los vasos sanguíneos todos en la misma direcciónen el sentido de que estos individuos generalmente estaban protegidos de los cambios relacionados con la edad ", dijo Vaughan." Eso se tradujo en que tenían una vida útil más larga. No solo viven más, sino que viven más saludables. Es una forma deseable de longevidad. Es su saludlapso.'"
droga de "Longevidad" desarrollada por Northwestern y la Universidad de Tohoku
Northwestern se asoció con la Universidad de Tohoku en Japón en el desarrollo y prueba de un medicamento oral, TM5614, que inhibe la acción de PAI-1. El medicamento ya ha sido probado en un ensayo de fase 1 en Japón y ahora está en ensayos de fase 2allí. Northwestern solicitará la aprobación de la FDA para comenzar un ensayo de fase temprana en los EE. UU., posiblemente para comenzar dentro de los próximos seis meses.
El ensayo Northwestern propuesto investigará los efectos del nuevo medicamento sobre la sensibilidad a la insulina en individuos con diabetes tipo 2 y obesidad debido al efecto de la mutación en los niveles de insulina en los Amish.
Una mutación confiere longevidad
En el nuevo estudio, los científicos de Northwestern observaron a individuos que tenían una copia mutante del gen, haciendo que su nivel de PAI-1 fuera aproximadamente la mitad del nivel de parentesco con dos copias normales.
Los portadores de la mutación genética tenían niveles de insulina en ayunas casi un 30 por ciento más bajos y estaban completamente protegidos de la diabetes.
"Definitivamente nos sorprendió", dijo Vaughan. "Incluso cuando lo analizamos teniendo en cuenta su relación, la mutación sigue siendo un importante predictor de si contraerán diabetes".
Dijo que el 7 por ciento de los familiares con dos copias normales del gen tienen diabetes, por lo que de los 177 participantes Amish en el estudio, él esperaría que tres o cuatro de los portadores del gen mutante único también tengan la enfermedad.
Los científicos también vieron una mejora en un grupo de medidas cardiovasculares presión arterial más baja y vasos sanguíneos más flexibles que cambian con la edad. La mejora no alcanzó significación estadística, pero los portadores del gen mutante tienen un aspecto más jovenel sistema cardiovascular, dijo Vaughan. En particular, los individuos en el tercio más antiguo del grupo tienen una presión de pulso reducida, indicativa de arterias más flexibles.
Las pruebas cognitivas serán parte de mediciones futuras para el estudio. Los datos experimentales en ratones muestran que niveles más bajos de PAI-1 pueden proteger contra la patología similar al Alzheimer.
"Esperamos poder volver a visitarlos regularmente y hacer pruebas adicionales para observar la velocidad del envejecimiento en esta especie y descubrir más detalles sobre el efecto protector de esta mutación", dijo Vaughan.
Una población aislada ofrece una rara oportunidad
Los Amish afines en Berne, Indiana, han estado genéticamente y culturalmente aislados y la mayoría están al menos distantemente relacionados. Los antepasados de los Amish de Indiana emigraron a mediados del siglo XIX desde Berna, Suiza. La ciudad recuerda la arquitectura de sucasa original en Suiza con su torre de reloj y arquitectura de estilo suizo.
La mutación fue introducida en los Amish por los granjeros de Suiza, quienes se mudaron al área. Dos de sus descendientes, que portaban la mutación, se casaron con la comunidad Amish. La comunidad Amish fuera del área de Berna no porta esta mutación.
"Esta es la única especie en el planeta que tiene esta mutación", dijo Vaughan. "Es una 'mutación privada'".
Las personas con la mutación viven en promedio 85, significativamente más tiempo que su vida útil promedio prevista de 71 para Amish en general y que no ha cambiado mucho en el último siglo.
El rango de edad de Amish en el estudio fue de 18 a 85 años, con una edad promedio de portadores de 44 y los 46 años no afectados.
Un niño se golpea la cabeza, sangra demasiado y casi muere
El primer miembro Amish de Old Order con un trastorno hemorrágico inusual fue encontrado a principios de la década de 1990 por la Dra. Amy Shapiro, una hematóloga del Centro de Hemofilia y Trombosis de Indiana. Shapiro escuchó del capítulo local de la Fundación de Hemofilia sobre una niña Amish quese había golpeado la cabeza cuando tenía tres años y tenía un sangrado inusualmente severo debido a la lesión. El niño requirió cirugía, lo que provocó un sangrado más extremo y requirió una transfusión de sangre. Casi murió. La niña tenía nueve años cuando Shapiro se enteró de ella, y se convirtió eninteresado en ayudar a la familia.
El trastorno hemorrágico se identificó como un trastorno raro debido a una deficiencia de PAI-1. La mutación se caracterizó en el laboratorio del Dr. David Ginsberg de la Universidad de Michigan y se publicó en el New England Journal of Medicine en 1992 por Fayet al. Las personas afectadas con el trastorno hemorrágico tenían dos copias del gen mutado que condujo a la ausencia de PAI-1 en la sangre y el sangrado resultante. Las personas que portaban una copia del gen mutado no tenían un trastorno hemorrágico.
Shapiro evaluó a los padres y hermanos de la niña y encontró a más personas afectadas. Se dibujó un árbol genealógico para determinar quién más podría verse afectado. Con el tiempo, varios cientos de miembros del árbol genealógico extendido han sido evaluados con 12 pacientes identificados con eltrastorno hemorrágico y muchos otros alrededor de 96 que portaban el gen único modificado. Hasta la fecha, alrededor de 10,000 individuos están incluidos en este árbol genealógico que abarca muchas generaciones.
PAI-1 tiene un papel importante en la regulación de la parte del sistema de coagulación de la sangre humana que ayuda a disolver los coágulos una vez formados. Cuando a las personas les falta PAI-1, aumentan la descomposición de los coágulos y el sangrado anormal asociado consangrado menstrual abundante, sangrado con embarazo y ovulación, trabajo dental, lesiones y traumatismos.
Cuando Vaughan leyó los artículos publicados en revistas de Shapiro y sus coautores acerca de la inusual mutación PAI-1, inmediatamente quiso investigar el efecto sobre su función cardiovascular. Eventualmente amplió su enfoque a los efectos sobre el envejecimiento.
"Esa fue la puerta de entrada que podría permitirnos investigar el impacto de una deficiencia parcial de PAI-1 durante toda la vida", dijo Vaughan.
"El trabajo en el laboratorio y la ciencia del envejecimiento seguían apuntando a una relación entre PAI-1 y el envejecimiento mismo", dijo Vaughan. "Hemos demostrado en un estudio previo en ratones que una deficiencia parcial de PAI-1 protege contracambios similares al envejecimiento. ¿Fue eso también cierto para los seres humanos? Ahora tuvimos una oportunidad increíble y única para probar nuestra hipótesis ".
Se puso en contacto con Shapiro y dijo que tenía el presentimiento de que los portadores de la mutación podrían estar protegidos contra el envejecimiento. Y que los miembros de la familia con una copia del alelo modificado mutación genética no parecen tener un problema de sangradoo problemas cardíacos. Esto le sugirió que dar a las personas un medicamento que bloquea el PAI-1 podría ser seguro siempre que proporcione una inhibición incompleta.
Llegando a caballo y en buggy al sitio de prueba
El 5 de mayo de 2015, una caravana de 40 médicos, enfermeras, ecografistas y otros trabajadores de la salud condujeron a Berna antes del amanecer y establecieron 10 estaciones de prueba en un centro comunitario cercano. Durante los dos días siguientes, 177 Amish llegaron a caballoy buggy para pruebas, la mitad cada día.
Le tomó un día entero a cada persona pasar por todas las estaciones de prueba que incluyeron: muestras de sangre en ayunas, ecocardiogramas, prueba de presión arterial sistólica, velocidad de la onda del pulso una medida de la rigidez de sus arterias grandes, pruebas de función pulmonar y orinamuestras. Los científicos tomaron fibroblastos células y cultivaron células madre de esas células para investigar el impacto de la mutación en la biología celular. Los científicos pueden convertir esas células en neuronas, células cardíacas o cualquier tipo de célula e investigar el impacto de esta genéticaalteración en biología importante.
¿Por qué tantos de los afines aceptaron participar en el estudio? "Tienen curiosidad acerca de la mutación porque saben que algunos de ellos tienen un problema de sangrado", dijo Vaughan. Northwestern colaboró con los hematólogos de Indiana para trabajar con los Amish.
A través del trabajo con Northwestern y Vaughan, los científicos descubrieron que las personas con dos genes PAI-1 modificados no solo tenían un trastorno hemorrágico, sino que también tenían grados variables de un trastorno cardíaco inusual que conduce a fibrosis cicatrización del corazón.los individuos afectados han muerto por esta complicación.
Shapiro y sus colegas del Centro de Hemofilia y Trombosis de Indiana tratan a 11 pacientes Amish con la doble mutación. Para problemas de sangrado, los pacientes reciben un medicamento que puede tomarse por vía oral o por vía intravenosa para evitar que los coágulos se disuelvan demasiado rápido.no es un tratamiento para la fibrosis cardíaca identificado recientemente por el equipo de investigación.
empresa de nueva creación para desarrollar una nueva clase de medicamentos de "longevidad"
En los EE. UU., Northwestern se está asociando con una nueva empresa japonesa Renascience para desarrollar una nueva clase de drogas que se dirigen específicamente a PAI-1. Las drogas son una creación del colaborador de Vaughan, el Dr. Toshio Miyata, quien lidera un descubrimiento de drogasprograma en la Universidad de Tohoku en el norte de Japón.
Miyata contactó inicialmente a Vaughan para usar sus modelos transgénicos de ratones que sobreexpresan PAI-1 humano. Los ratones, desarrollados en el laboratorio de Vaughan, son calvos, tienen ataques cardíacos y otras patologías causadas por un exceso de PAI-1. Miyata, un nefrólogo, estaba desarrollando un medicamento oral para retrasar la progresión de la enfermedad renal diabética, que es impulsada en parte por PAI-1.
Miyata envió el medicamento experimental a Vaughan, quien lo alimentó con sus ratones calvos durante seis semanas. Vaughan había probado otros medicamentos inhibidores de PAI-1 de grandes compañías farmacéuticas, pero ninguno de ellos había funcionado.
"A los ratones les crece el pelo"
Pero entonces Vaughan notó algo. Llamó a Miyata y anunció: "A los ratones les crece el pelo. ¡Tu droga funciona!"
"El impacto que vimos en esos animales transgénicos fue inconfundible", dijo Vaughan.
"Las grandes farmacias nos pidieron que probáramos otros inhibidores de PAI-1 a lo largo de los años. Ninguno de ellos funcionó. Pero el primero que Toshio nos envió funcionó exquisitamente bien", dijo Vaughan.
Prueba de nueva fórmula para tratar la calvicie
Debido al efecto del medicamento sobre el crecimiento del cabello en ratones, Renascience ha licenciado una formulación para una compañía estadounidense, Eirion Therapeutics, Inc., que está avanzando en el desarrollo de una fórmula tópica que se probará para tratar la calvicie de patrón masculino.
El ensayo clínico de fase 2 obtiene luz verde en Japón
En los estudios japoneses de fase 1, completados el verano pasado, el medicamento se administró a unas 160 personas sanas para probar su seguridad. Después de demostrar que es seguro y no tóxico, el medicamento ahora se está probando en un ensayo de fase 2 para ver siinhibir PAI-1 afecta la migración de células madre desde la médula ósea.
Los científicos quieren ver si administrar el medicamento inhibidor de PAI-1 aumenta la cantidad de glóbulos rojos y blancos y las plaquetas de los pacientes que se han sometido a quimioterapia, lo que resulta en recuentos bajos. Eso podría reducir las complicaciones, que incluyen infecciones, sangrado y anemiaDado que PAI-1 controla la movilización y liberación de células madre de la médula ósea, los científicos plantean la hipótesis de que la inhibición parcial de PAI-1 acelerará la recuperación de los recuentos celulares normales en la sangre.
Los ratones vivieron cuatro veces más tiempo con la droga
La investigación previa de Vaughn en un artículo de 2014 publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias mostró que la droga prolongó la vida útil en un modelo de ratón de envejecimiento acelerado.
En ese estudio, los ratones que envejecían rápidamente y se alimentaban con el fármaco experimental vivieron más de tres veces más que un grupo de control, y sus pulmones y sistema vascular estaban protegidos de una patología similar al envejecimiento, incluidos el enfisema y la arteriosclerosis.
Cuando las células o los tejidos envejecen, pierden la capacidad de regenerarse y secretan ciertas proteínas, como una huella digital distintiva. Una de esas proteínas es PAI-1.
"Dimos el salto intelectual entre un marcador de senescencia y envejecimiento fisiológico", dijo Vaughan. "Preguntamos si este marcador para el envejecimiento celular es uno de los impulsores o mecanismos del envejecimiento fisiológico rápido"
Vaughan se interesó por primera vez en PAI-1 porque es el inhibidor natural del sistema de disolución de coágulos del cuerpo. Inhibe específicamente la proteína de disolución de coágulos llamada t-PA, que fue desarrollada para tratar a las personas que sufren ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.
Una formulación anterior del medicamento experimental, TM5441, es una de las pocas elegidas cada año por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento que se probará en su Programa de Pruebas de Intervenciones, que investiga los tratamientos con el potencial de extender la vida útil y retrasar la enfermedad en ratones.
Otros autores en el documento son coautores, el Dr. Sadiya S. Khan y el Dr. Sanjiv J. Shah, Ekaterina Klyachko, Abigail S. Baldridge, Mesut Eren, Aaron T. Place, Dr. Abraham Aviv, Eli Puterman, Dr. Donald M. Lloyd-Jones, Meadow Heiman, Dr. Toshio Miyata, Dr. Sweta Gupta y Dr. Amy D. Shapiro.
La investigación fue apoyada por la subvención HL51387 del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Institutos Nacionales de Salud.
Video: http://www.youtube.com/watch?time_continue=68&v=QX0kuDsIe2w
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad del Noroeste . Original escrito por Marla Paul. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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