La actividad neuronal del cerebro, implicada durante mucho tiempo en trastornos que van desde la demencia hasta la epilepsia, también desempeña un papel en el envejecimiento humano y la esperanza de vida, según una investigación dirigida por científicos del Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard.
El estudio, publicado el 16 de octubre en Naturaleza , se basa en los hallazgos de cerebros humanos, ratones y gusanos y sugiere que la actividad excesiva en el cerebro está relacionada con períodos de vida más cortos, mientras que suprimir dicha hiperactividad prolonga la vida.
Los hallazgos ofrecen la primera evidencia de que la actividad del sistema nervioso afecta la longevidad humana. Aunque estudios previos habían sugerido que partes del sistema nervioso influyen en el envejecimiento de los animales, el papel de la actividad neuronal en el envejecimiento, especialmente en los humanos, permaneció turbio.
"Un aspecto intrigante de nuestros hallazgos es que algo tan transitorio como el estado de actividad de los circuitos neuronales podría tener consecuencias tan lejanas para la fisiología y la duración de la vida", dijo el autor principal del estudio Bruce Yankner, profesor de genética en HMS y co-director del Centro Paul F. Glenn para la Biología del Envejecimiento.
La excitación neuronal parece actuar a lo largo de una cadena de eventos moleculares conocidos por influir en la longevidad: la vía de señalización de la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina IGF.
La clave en esta cascada de señalización parece ser una proteína llamada REST, previamente demostrada por Yankner Lab para proteger los cerebros envejecidos de la demencia y otras tensiones.
La actividad neuronal se refiere al parpadeo constante de las corrientes eléctricas y las transmisiones en el cerebro. La actividad excesiva o la excitación podrían manifestarse de muchas maneras, desde una contracción muscular hasta un cambio en el estado de ánimo o el pensamiento, dijeron los autores.
El estudio aún no aclara si los pensamientos, la personalidad o el comportamiento de una persona afectan su longevidad o cómo lo hacen.
"Un área de investigación futura emocionante será determinar cómo estos hallazgos se relacionan con funciones cerebrales humanas de orden superior", dijo Yankner.
El estudio podría informar el diseño de nuevas terapias para afecciones que involucran hiperactividad neuronal, como la enfermedad de Alzheimer y el trastorno bipolar, dijeron los investigadores.
Los hallazgos aumentan la posibilidad de que ciertas medicinas, como las drogas que se dirigen a REST, o ciertas conductas, como la meditación, puedan extender la vida al modular la actividad neuronal.
La variación humana en la actividad neuronal podría tener causas genéticas y ambientales, lo que abriría vías futuras para la intervención terapéutica, dijo Yankner.
Todos los caminos conducen a REST
Yankner y sus colegas comenzaron su investigación analizando los patrones de expresión génica, la medida en que varios genes se activan y desactivan en el tejido cerebral donado de cientos de personas que murieron a edades comprendidas entre 60 y más de 100.
La información se había recopilado a través de tres estudios de investigación separados de adultos mayores. Los analizados en el estudio actual estaban cognitivamente intactos, lo que significa que no tenían demencia.
Inmediatamente, apareció una diferencia sorprendente entre los participantes del estudio más viejos y más jóvenes, dijo Yankner: las personas de más larga vida, las personas mayores de 85 años, tenían una menor expresión de genes relacionados con la excitación neuronal que las que murieron entre los 60 años y80.
Luego vino la pregunta a la que se enfrentan todos los científicos: ¿correlación o causalidad? ¿Esta disparidad en la excitación neuronal simplemente ocurrió junto con factores más importantes que determinaron la duración de la vida, o los niveles de excitación afectaron directamente la longevidad? Si es así, ¿cómo?
El equipo realizó un aluvión de experimentos, incluidas pruebas de biología genética, celular y molecular en el organismo modelo Caenorhabditis elegans ; análisis de ratones genéticamente alterados; y análisis adicionales de tejido cerebral de personas que vivieron durante más de un siglo.
Estos experimentos revelaron que la alteración de la excitación neuronal sí afecta la duración de la vida, e iluminó lo que podría estar sucediendo a nivel molecular.
Todos los signos apuntaban a la proteína REST.
REST, que se sabe que regula los genes, también suprime la excitación neuronal, descubrieron los investigadores. Bloquear REST o su equivalente en los modelos animales condujo a una mayor actividad neuronal y muertes más tempranas, mientras que impulsar REST hizo lo contrario. Y los centenarios humanos tuvieron significativamentemás DESCANSO en los núcleos de sus células cerebrales que las personas que murieron en sus 70 u 80.
"Fue extremadamente emocionante ver cómo convergieron todas estas diferentes líneas de evidencia", dijo la coautora del estudio, Monica Colaiácovo, profesora de genética en HMS, cuyo laboratorio colaboró en el C. elegans trabajo
Los investigadores encontraron que, desde gusanos hasta mamíferos, REST suprime la expresión de genes que están involucrados centralmente en la excitación neural, como canales iónicos, receptores de neurotransmisores y componentes estructurales de las sinapsis.
Una excitación más baja a su vez activa una familia de proteínas conocidas como factores de transcripción de forkhead. Se ha demostrado que estas proteínas median una "vía de longevidad" a través de la señalización de insulina / IGF en muchos animales. Es la misma vía que los científicos creen que puede ser activada por caloríasrestricción.
Además de su papel emergente para evitar la neurodegeneración, el descubrimiento del papel de REST en la longevidad proporciona una motivación adicional para desarrollar medicamentos que se dirijan a la proteína.
Aunque tomará tiempo y muchas pruebas para determinar si tales tratamientos reducen la excitación neuronal, promueven un envejecimiento saludable o prolongan la vida útil, el concepto ha cautivado a algunos investigadores.
"La posibilidad de que la activación de REST reduzca la actividad neuronal excitadora y retarde el envejecimiento en humanos es extremadamente emocionante", dijo Colaiácovo.
Los autores enfatizan que el trabajo no hubiera sido posible sin grandes cohortes de investigación de personas mayores.
"Ahora tenemos suficientes personas inscritas en estos estudios para dividir a la población que envejece en subgrupos genéticos", dijo Yankner. "Esta información es invaluable y muestra por qué es tan importante apoyar el futuro de la genética humana".
Financiación y autoría
Los becarios posdoctorales Joseph Zullo y Derek Drake del Yankner Lab son coautores. Otros coautores del HMS son Liviu Aron, Patrick O'Hern, Noah Davidsohn, Sameer Dhamne, Alexander Rotenberg y George Church, el profesor Robert Winthrop deGenética. Davidsohn e Church también están afiliados al Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard.
Otros coautores están afiliados a la Escuela de Medicina McGovern de la Universidad de Texas, al Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas y al Centro Médico de la Universidad Rush.
Este trabajo fue apoyado por un Premio Pionero del Director de NIH DP1OD006849 y las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01AG046174, R01AG26651, R01GM072551, P30AG10161, R01AG15819, R01AG17917, R01AG36836, U01AG46152, EY024376, EY024376, EY024376, EY0243730, EY0243730, EY024AG, comoInvestigación Médica y la Fundación de la Familia Ludwig.
Divulgaciones relevantes
Church es cofundador y asesor principal de GC Therapeutics, Inc., que utiliza factores de transcripción para la terapéutica.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Stephanie Dutchen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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