El EGFR es un objetivo genético común en el cáncer de pulmón, pero no todas las mutaciones del EGFR son iguales. Los pacientes con un tipo de anomalía del EGFR denominada "inserción del exón 20 del EGFR" a menudo no responden a los fármacos existentes que se dirigen al EGFR. Trabajos anteriores muestran estoes porque simplemente se necesita una concentración mucho más alta de medicamentos anti-EGFR para combatir la forma del exón 20 de la mutación, y en la concentración necesaria para ser eficaz, estos medicamentos son demasiado tóxicos para usar en pacientes humanos.
Un estudio del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado presentado hoy en la Conferencia Internacional de Objetivos Moleculares 2017 de AACR-NCI-EORTC propone una forma única de alcanzar la concentración de fármaco anti-EGFR necesaria para combatir las inserciones del exón 20 sin dañar los tejidos sanos:un fármaco anti-EGFR con una "cola" que solo activa el fármaco cuando está muy cerca de las células tumorales, tarloxitinib lleva el fármaco a los tumores mientras mantiene las concentraciones seguras en los tejidos circundantes.
Tarloxitinib pertenece a una clase de medicamentos nuevos llamados "profármacos" que se introducen en el cuerpo en forma inactiva y luego dependen de cambios dentro del cuerpo para activar sus efectos. En este caso, el profármaco se compone de dos partes:Un fármaco que se adhiere y bloquea la actividad del receptor de EGFR, y otra pieza que solo activa el fármaco en ausencia de oxígeno. Debido a que los tumores crecen tan rápido, a menudo superan el desarrollo de los vasos sanguíneos que suministran oxígeno y, por lo tanto, sobreviven en condiciones de bajo nivel de oxígeno.llamada "hipoxia". Cuando tarloxitinib llega a un tumor hipóxico, la cola se separa del fármaco, lo que activa el fármaco contra los receptores EGFR en el tumor cercano.
"El problema es que para tratar a los pacientes con estas mutaciones, tendría que administrar los medicamentos existentes a niveles que serían demasiado tóxicos. Con el profármaco, puede obtener esas dosis altas pero localizadas en el tumor", dice Adriana Estrada, PhD, instructor de investigación en la Facultad de Medicina de CU y primer autor del artículo. Estrada trabajó en el laboratorio del investigador principal del Centro de Cáncer de CU, Robert C. Doebele, MD, PhD.
Un obstáculo al probar tarloxitinib contra células de cáncer de pulmón con inserciones del exón 20 de EGFR fue el hecho de que no existían líneas celulares derivadas de pacientes con este tipo de mutación.
"Sabemos de la mutación por biopsias de pacientes, pero los equipos anteriores han estudiado las inserciones del exón 20 colocando la mutación en células u otras técnicas artificiales. Nuestro grupo fue el primero en aislar y mantener líneas celulares de muestras de pacientes que expresan el exón20 inserción ", dice Estrada.
De hecho, el grupo aisló tres líneas celulares, cada una con una forma ligeramente diferente de inserción del exón 20 de EGFR, lo que permitió a los investigadores probar tarloxitinib contra una variedad de alteraciones relacionadas.
El grupo vio una respuesta significativa en las células y cuando probaron el fármaco en ratones, "los resultados son realmente prometedores", dice Estrada.
Aproximadamente el 15 por ciento de los cánceres de pulmón son causados por la mutación de EGFR. Aproximadamente entre el 5 y el 10 por ciento de estos cánceres de EGFR son el subtipo que depende de las inserciones del exón 20. El grupo ahora espera usar sus prometedores resultados con células y ratones para sentar las basespara ensayos clínicos de tarloxitinib dirigidos específicamente a cánceres de pulmón con inserciones del exón 20 de EGFR.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Campus médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
cite esta página :