El cáncer de páncreas es ahora la tercera causa principal de mortalidad por cáncer. Su incidencia está aumentando en paralelo con el aumento de la población en la obesidad, y su tasa de supervivencia a cinco años todavía se mantiene en un 8 a 9%. Investigación dirigida por Nada Kalaany, PhD, en el Boston Children's Hospital y el Broad Institute of MIT y Harvard, ahora sugiere un enfoque novedoso para tratar este cáncer mortal: dirigirse a una enzima que los tumores utilizan para eliminar el nitrógeno.
El estudio, publicado en línea en Comunicaciones de la naturaleza , proporciona evidencia de que dirigirse a la enzima arginasa 2 ARG2 puede frenar el crecimiento de tumores pancreáticos, especialmente en personas obesas.
Los investigadores comenzaron introduciendo tumores pancreáticos humanos en ratones obesos y delgados. Luego analizaron qué genes activaban los tumores y qué productos metabólicos producían. Descubrieron que los tumores en ratones obesos habían mejorado la expresión de muchos genes involucrados en la metabolización del nitrógeno., un subproducto natural de las células cuando se descomponen las proteínas.
Hasta ahora, se desconocía en gran medida cómo el exceso de nitrógeno afecta el crecimiento tumoral.
"Encontramos que los tumores pancreáticos altamente malignos son muy dependientes de la vía del metabolismo del nitrógeno", dice Kalaany, investigadora de la División de Endocrinología de Boston Children's y profesora asistente de la Facultad de Medicina de Harvard.
Frenar el crecimiento de tumores evitando la eliminación de nitrógeno
Los tumores pancreáticos crecieron más rápido en ratones obesos que en ratones delgados y produjeron mayores cantidades de ARG2, una enzima que ayuda a eliminar el exceso de nitrógeno al descomponer el amoníaco, como parte del ciclo de la urea.
Kalaany y sus colegas también analizaron muestras de tumores extraídas de 92 pacientes con cáncer de páncreas, mediante la colaboración con el Hospital General de Massachusetts y el Instituto de Cáncer Dana-Farber. Demostraron que los niveles de ARG2 en los tumores aumentaron junto con el índice de masa corporal IMC de los pacientes.
Cuando los investigadores silenciaron o eliminaron ARG2 en los tumores de ratones obesos, el nitrógeno acumulado en forma de amoníaco y el crecimiento del cáncer de páncreas se suprimió fuertemente.
"Se sabe que los tumores pancreáticos absorben y descomponen grandes cantidades de proteínas para impulsar su crecimiento", explica Kalaany. "Necesitan ARG2 para eliminar el nitrógeno adicional y evitar que se acumule el amoníaco".
no solo los obesos
Aunque los tumores pancreáticos crecieron de manera más robusta en los ratones obesos y produjeron más ARG2, al igual que los tumores de pacientes con un IMC más alto, los tumores en ratones delgados parecen activar la misma vía metabólica.
"En un modelo de ratón magro con tumores de rápido crecimiento, vimos la misma firma transcriptómica que vimos en los ratones obesos", dice Kalaany. "Parece que la obesidad o el crecimiento rápido exageran la necesidad de un tumor de eliminar el nitrógeno".
ARG2 está estrechamente relacionado con ARG1, la enzima hepática que nosotros mismos utilizamos para eliminar el exceso de nitrógeno de nuestro cuerpo. En modelos de ratón y en humanos, se ha demostrado que las deficiencias de ARG1 causan deterioro neurológico, retraso del crecimiento y toxicidad fatal por amoníaco.el gen ARG2 no parece causar efectos secundarios graves, al menos en ratones.
"Aquí podría haber una ventana terapéutica", dice Kalaany. El equipo planea realizar pruebas químicas para identificar inhibidores de la arginasa 2 que podrían usarse como fármacos. La mayoría de los inhibidores conocidos también inhiben la arginasa 1, pero al menos uno tiene acciónmás específico para la arginasa 2, dice ella.
"El cáncer de páncreas es notoriamente resistente a las opciones de tratamiento convencionales", dijo Julie Fleshman, JD, MBA, presidenta y directora ejecutiva de Pancreatic Cancer Action Network, que ayudó a financiar este trabajo. "El descubrimiento de nuevos objetivos farmacológicos como ARG2 podría tener unimpacto significativo en los resultados de los pacientes y acercarnos a nuestro objetivo de duplicar la supervivencia del cáncer de páncreas para 2020 ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Boston . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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