Los modelos de ratón han avanzado nuestra comprensión de la función inmune y la enfermedad de muchas maneras, pero no han tenido en cuenta la diversidad natural en las respuestas inmunes humanas. Como resultado, los conocimientos adquiridos en el laboratorio pueden perderse en la traducción. En su último estudio, investigadores del Instituto de Alergia e Inmunología de La Jolla, desarrollaron un nuevo enfoque para modelar la variación inmune humana en el laboratorio que supera las limitaciones de los modelos tradicionales de ratones.
"Los inmunólogos confían en ratones endogámicos que se mantienen en un ambiente estéril pero no es así como viven los humanos. En cualquier población humana, tienes una variación natural de las respuestas inmunes humanas", dice el investigador postdoctoral y primer autor Konrad Buscher, MD "La pregunta principal es cómo cerrar la brecha resultante entre el banco y la cama. La contabilidad de la diversidad natural puede ser una herramienta simple para mejorar la traducción de los resultados de la investigación inmunológica de ratones a humanos ".
Publicación en la edición del 24 de julio de 2017 de Comunicaciones de la naturaleza , el profesor Klaus Ley, MD, que dirigió el estudio, y su equipo identifican marcadores genéticos que se correlacionan directamente con el resultado de enfermedades inflamatorias y malignas en humanos, incluida la supervivencia de osteosarcoma, melanoma, leucemia linfocítica crónica CLL, linfoma de Burkitty carcinoma de pulmón de células grandes. Sus hallazgos enfatizan que dar cuenta de la diversidad inmune es un factor crítico para aumentar la tasa de éxito de predecir los resultados de la enfermedad en función de las mediciones de células inmunes.
Tradicionalmente, los investigadores han confiado en las cepas de ratones endogámicos para conocer el complejo mundo de las enfermedades humanas al tiempo que reducen lo que se conoce como ruido experimental. "Si toma un ratón negro, marrón o blanco, cada uno le dará un diferenteresponda en el mismo ensayo. Por ejemplo, si los vacuna, sus respuestas serán diferentes, lo que crea mucho ruido experimental ", dice Ley." Sin embargo, cuando piensa en pacientes, o incluso en personas sanas, todos somos diferentes"
Para extraer esas diferencias para obtener información valiosa, los investigadores de LJI adoptaron activamente el ruido experimental. En lugar de analizar una sola cepa de ratón endogámica, Buscher recurrió al panel híbrido de diversidad de ratones HDMP. El panel fue desarrollado por el coautor Aldons JLusis, Ph.D., profesor en los Departamentos de Medicina, Genética Humana y Microbiología, Inmunología y Genética Molecular de la Universidad de California, Los Ángeles.
El HDMP es un panel de aproximadamente 100 cepas de ratones endogámicas diferentes que reflejan la amplitud de la diversidad genética e inmunológica que se encuentra en la población humana. "Puede pensar en el panel como un centenar de pacientes diferentes, o personas sanas", explica Buscher.
Buscher, Lusis, Ley y otros estudiaron la variación natural en el patrón de activación de los macrófagos abdominales, miembros versátiles del sistema inmune. Fagocitos profesionales, eliminan las células desgastadas y los desechos celulares; examinan las superficies de los tejidos en busca de invasores extraños; engullen las bacteriasy células cancerosas; aumentar o calmar la inflamación y reclutar a otros miembros del sistema inmune.
Los macrófagos aislados de 83 cepas diferentes de ratones del HDMP se expusieron al lipopolisacárido LPS, un componente principal de la pared externa de las bacterias gramnegativas, para medir su reacción al fuerte inflamatorio. Las bacterias gramnegativas son la causa deamplia gama de enfermedades diferentes, que incluyen intoxicación alimentaria, cólera, tuberculosis y periodontitis, entre muchas otras.
"Fundamentalmente, cuando el sistema inmunitario se enfrenta a bacterias gramnegativas, puede lidiar con la situación de dos maneras: o bien, se enoja mucho e intenta matar a las bacterias o puede taparlas en un intento de vivircon él ", explica Ley." Ambas estrategias conllevan un cierto riesgo, pero una larga historia evolutiva ha asegurado que los ratones y las personas puedan sobrevivir con cualquiera de las estrategias ".
Las reacciones inducidas por LPS de los macrófagos analizados como parte del estudio cubrieron todo el espectro, desde muy agresivo LPS + hasta muy tolerante LPS- dependiendo de la cepa del ratón. Esta designación de LPS + y LPS está relacionada conla designación M1 y M2 introducida por Charles D. Mills, otro coautor del estudio. A continuación, los investigadores preguntaron qué genes estaban activos durante cada tipo de respuesta para identificar las firmas de genes que se correlacionaban con la capacidad de respuesta de LPS. Ley y su equipo luego corrieronestas firmas genéticas en varios conjuntos de datos de expresión génica humana y descubrieron que se correlacionaban fuertemente con los resultados de la enfermedad humana.
Por ejemplo, los macrófagos aislados de articulaciones sanas se enriquecieron en genes tolerantes a LPS, mientras que los macrófagos de pacientes con artritis reumatoide estaban fuertemente sesgados hacia LPS agresivos. Lo mismo se aplicaba a los macrófagos encontrados en los riñones de personas sanas frente a pacientes con lupus eritematoso.
Como se sabía que los ratones y las personas con el fenotipo agresivo son mejores para combatir el cáncer, aunque son más susceptibles a las enfermedades cardiovasculares, los científicos preguntaron específicamente si el nivel de respuesta al LPS podría predecir la supervivencia del tumor. Después de analizardatos de 18,000 biopsias en 39 tipos de tumores diferentes, encontraron que la firma del gen LPS + se correlacionaba fuertemente con la supervivencia, mientras que la firma del LPS se correlacionaba con la muerte por cáncer. El patrón fue significativo en muchos tipos diferentes de cáncer, incluidos osteosarcoma, melanoma, leucemia linfocítica crónica, Linfoma de Burkitt y carcinoma de pulmón de células grandes.
El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud HL115232, HL28481 y HL30568 y el Deutsche Forschungsgemeinschaft BU3247 / 1-1.
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Materiales proporcionados por Instituto La Jolla de Alergia e Inmunología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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