Un extenso experimento que probó los efectos inmunes de un amplio grupo de nanopartículas de ácido nucleico diseñadas en laboratorio no encontró una respuesta inmune fuerte y uniforme, como se había predicho. En cambio, las pruebas encontraron respuestas variables y específicas de diferentes células inmunes, dependiendoen la forma y formulación de cada partícula, un hallazgo que puede alentar un mayor estudio del uso terapéutico de las partículas.
Además, los investigadores creen que pueden haber descubierto un sistema "auxiliar" para controlar la respuesta inmune, un "alfabeto" molecular para comunicarse con el sistema inmune humano.
Los hallazgos fueron informados recientemente por Enping Hong, Ankit Shah y Marina Dobrovolskaia del Laboratorio Frederick para la Investigación del Cáncer, Emil Khisamutdinov de Ball State University y Justin Halman y Kirill Afonin de la Universidad de Carolina del Norte en Charlotte en la revista Nano letras .
La idea ha existido por un tiempo que segmentos seleccionados de ARN o ADN podrían usarse terapéuticamente - "ácidos nucleicos terapéuticos" - para afectar la función de genes o células. Desafortunadamente, en ensayos clínicos la mayoría de estas moléculas terapéuticas propuestas han demostradotener un efecto secundario extremo: provocaron una reacción fuerte, a menudo fatal, de las células inmunes del cuerpo humano.
Más recientemente, los nanotecnólogos han propuesto diseñar nanopartículas de autoensamblaje con las secuencias de ARN o ADN potencialmente terapéuticas, combinando los efectos de varias secuencias en un fármaco dirigido, dando múltiples efectos en una sola partícula, conformada en varias formas de diseño: cuadrados,triángulos, cubos y otras estructuras. Sin embargo, estas partículas terapéuticas potencialmente poderosas han sido lentas para ser probadas, porque los investigadores han teorizado que es probable que tengan los mismos efectos "inmunotóxicos" que los fragmentos de ácido nucleico natural.
Sin embargo, algunos nanocientíficos cuestionaron si las reacciones inmunes proyectadas serían necesariamente el caso debido a las complejidades del reconocimiento del sistema inmunitario y las propiedades únicas creadas al ensamblar materiales tradicionales en nanopartículas de diversas formas y estructuras.
"Incluso si las nanopartículas de ácido nucleico están compuestas de componentes con toxicidades inmunológicas conocidas, una vez que las combina y reformula, la nanoformulación se convierte en una bestia completamente diferente", dijo Afonin, uno de los autores correspondientes del artículo.
"Nuestros hallazgos mostraron que, aunque algunas de las predicciones eran correctas, muchas estaban completamente equivocadas", señaló Afonin. "No se puede predecir la inmunotoxicidad de las nanopartículas de ácido nucleico simplemente analizando las respuestas a los ADN y ARN producidos naturalmente. Nosotrossurgió con algunos resultados inesperados "
Para probar la inmunotoxicidad de las partículas y quizás encontrar pistas sobre los mecanismos involucrados en la respuesta de las células inmunes, Afonin y sus colegas seleccionaron una "biblioteca" de 25 nanopartículas de ácido nucleico de ADN o ARN diferentes diseñadas por investigadores en el campo, cuidadosamente seleccionadas para"abordar todos los posibles vínculos" entre sus propiedades moleculares y las reacciones inmunes. La biblioteca incluyó una muestra representativa de partículas planas planas, globulares y fibrosas en forma de cuerdas, con diferentes tamaños y pesos moleculares, además de diferir en una variedadde atributos químicos críticos. Las partículas fueron introducidas en las células inmunes células mononucleares de sangre periférica de la sangre de 60 donantes humanos únicos y monitoreadas para la producción de 29 citocinas diferentes.
Los detalles de los hallazgos fueron reveladores con respecto a la inmunotoxicidad de las partículas porque la respuesta inmune varió. Pero los resultados también revelaron información sobre el comportamiento específico de varias células inmunes.
Un hallazgo fundamental fue que las nanopartículas de ácido nucleico "desnudas" no unidas a otras moléculas biológicas no causaron ninguna respuesta inmune en absoluto, porque, según el equipo, a diferencia de los fragmentos naturales de ADN o ARN, las partículas construidas no podían ingresar a ningunacélulas inmunes sin algún tipo de moléculas "portadoras" que permitieran su entrada. Efectivamente, las nanopartículas de ácido nucleico simples son "invisibles" para el sistema inmunitario humano.
Sin embargo, una vez que las partículas se emparejaron con moléculas transportadoras, pudieron ingresar a las células y obtuvieron respuestas claras, como esperaban los investigadores. "La pregunta es cuándo enviamos esta partícula dentro de la célula humana, qué hace la célula, particularmente la célula inmune, ¿no? ", se preguntó Afonin." ¿Ve una forma particular como una amenaza? "
Los resultados muestran que el tamaño de partícula, la forma, la estructura tridimensional cubos, por ejemplo, en comparación con los cuadrados planos, la composición de ADN o ARN, y la naturaleza química de cómo se ensamblaron las partículas "conectividad" tenían características distintivasefectos sobre la respuesta inmune y sobre qué células inmunes respondieron.
Entre los detalles descubiertos estaba el hallazgo de que las partículas compuestas de ADN tendían a causar menos respuesta inmune que las de ARN. Los anillos de ARN estructuras planas y las fibras de ARN causaron menos respuesta inmune que los cubos de ARN estructuras globulares. En más detalle,Los cubos de ADN indujeron la producción de citoquinas de interferones alfa y omega tipo I, pero solo los cubos de ARN pudieron inducir interferón-beta tipo I o interferón-lambda tipo III. Las diferentes citocinas producidas indicaron que las diferencias en las partículas tenían un efecto selectivo en ese tipo decélulas inmunes afectadas.
Si bien los hallazgos son científicamente importantes, los investigadores enfatizan que la nueva información tiene implicaciones para futuras aplicaciones prácticas.
"Nuestros hallazgos resaltan los parámetros clave que informan la forma en que las nanopartículas de ácido nucleico interactúan con el sistema inmune", señala el documento. "Estas nuevas ideas mejoran la comprensión actual de las propiedades inmunoestimuladoras de las nanopartículas de ácido nucleico y allanan el camino para el desarrollo de una nuevalenguaje molecular auxiliar que se puede expresar a través del guión de nanopartículas de ácido nucleico diseñadas racionalmente ".
"Tenemos un alfabeto para comunicarnos directamente con el sistema inmune", dijo Afonin. "Ahora tenemos que descubrir la sintaxis de este nuevo idioma; cómo juntar estas letras en las palabras, juntar oraciones, combinarlas en elpárrafos, y eventualmente, cómo escribir una historia. Pero ahora tenemos un alfabeto, es solo el comienzo, pero creo que este es un trabajo fundamental ".
Afonin señala que un "alfabeto" que describe la respuesta inmune a diseños específicos de partículas puede ser útil naturalmente para evitar reacciones adversas, pero tiene más potencial para situaciones en las que realmente se desea una respuesta en el caso de las vacunas, por ejemplo ytiene aún más posibilidades cuando el tratamiento requiere mensajes específicos para desencadenar una respuesta inmune muy específica.
"Si necesita administrar un medicamento, es posible que desee que el portador no sea inmunogénico. Podemos decirle exactamente qué partícula puede usar para eso", dijo. "Pero si desea estimular la respuesta inmune,por ejemplo, para activar el sistema inmune contra el cáncer ... entonces puede usar ciertas partículas que activarán la respuesta inmune pero evitarán la inflamación. Podemos producir interferones, pero no citocinas inflamatorias, por ejemplo.
"Esto es como una puntería", explicó. "Va a disparar para una citocina en particular, sin tocar otras. Esto es como una letra o una palabra, como un mensaje de texto que enviamos al sistema inmunitario. El sistema inmunitarioleerá su mensaje y mensaje de texto con el interferón ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Carolina del Norte en Charlotte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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