El glioblastoma es un tumor cerebral primario con tasas de supervivencia sombrías, incluso después del tratamiento con cirugía, quimioterapia y radiación. Una pequeña subpoblación de células tumorales, células madre de glioma, es responsable de la tumorigénesis del glioblastoma, la resistencia al tratamiento y la recurrencia tumoral posterior.
Un equipo colaborativo de cirujanos / científicos de neuro-oncología, dirigido por Ichiro Nakano, MD, Ph.D., Universidad de Alabama en Birmingham, y Maode Wang, MD, Universidad Xi'an Jiaotong, Xi'an, China -- ha descubierto un mecanismo molecular único y previamente no identificado que mantiene las células madre del glioma, y lo han probado como un objetivo terapéutico potencial en el glioblastoma, utilizando un nuevo inhibidor de molécula pequeña que diseñaron y sintetizaron.
Este estudio internacional se lanzó cuando descubrieron que otro inhibidor para los cánceres avanzados, llamado OTS167, tuvo un resultado negativo en un ensayo clínico. El laboratorio de Nakano inmediatamente comenzó a investigar el mecanismo molecular subyacente a la resistencia del glioblastoma al OTS167.
Encontraron que un objetivo molecular diferente, NEK2, evolucionó después del tratamiento con OTS167 para el glioblastoma, y utilizaron un diseño de fármaco basado en computadora para atacar a NEK2. El inhibidor de NEK2 resultante, llamado CMP3a, pudo inhibir el crecimiento en modelos preclínicos deglioblastoma, tanto en cultivo como en cerebro de ratón. Cuando se combina con radiación, CMP3a tiene un efecto sinérgico para atenuar el crecimiento de células de glioblastoma en cultivo.
"Actualmente estamos en el proceso de análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos con CMP3a para diseñar un ensayo clínico de fase temprana para el glioblastoma y otros cánceres dependientes de NEK2 / EZH2", dijeron en un artículo publicado en El Diario de Investigación Clínica . "Tenemos la esperanza de agregar este fármaco candidato a nuestra lista de protocolos de ensayos clínicos para el glioblastoma en un año o dos", dijo Nakano.
Detalles de la investigación
NEK2 es una enzima quinasa mal caracterizada. Los investigadores encontraron que NEK2 se expresa diferencialmente en células madre de glioma, y es necesario para el crecimiento de clones de glioma en cultivo, así como para el crecimiento y la resistencia a la radiación de un tumor de glioblastoma humano en elmodelo de ratón.
A través de una serie de experimentos detallados, los investigadores revelaron cómo NEK2 promueve el crecimiento y la resistencia del tumor: descubrieron que la proteína NEK2 se une a EZH2, una histona H3 metiltranferasa oncogénica, y esta unión protege a EZH2 de la degradación de proteínas en las células madre del glioma.EZH2 ya era conocido por regular la autorrenovación y la supervivencia de las células madre de glioma. Por lo tanto, al estabilizar EZH2, NEK2 promueve la propagación del tumor.
"Interrumpir la interacción NEK2-EZH2 en las células cancerosas tiene el potencial de apuntar a su compartimento de células madre cancerosas", escribieron Nakano, Wang y sus colegas en su informe de la JCI. "Esta estrategia puede servir como un nuevo enfoque terapéutico para tumores recurrentes y unsubgrupo de tumores primarios "
Estudios recientes han demostrado que la expresión elevada de EZH2 ocurre en varios cánceres humanos, incluidos el cáncer de próstata, el cáncer de mama y el glioblastoma, y los estudios han demostrado que la expresión elevada de EZH2 está asociada con neoplasia tumoral y malos resultados en los pacientes.
En un estudio clínico de 44 tejidos cerebrales de glioblastoma de pacientes, Nakano, Wang y sus colegas encontraron que la expresión de NEK2 estaba estrechamente asociada con la expresión de EZH2. La expresión de NEK2 también se correlacionó con un mal pronóstico para los pacientes, y NEK2 estaba sustancialmente elevado en tumores recurrentes después del tratamientofracaso. Una cohorte de validación independiente incluyó 56 muestras de pacientes.
NEK2, concluyeron, parece jugar un papel clave en el mantenimiento de las células madre de glioma al estabilizar la proteína EZH2, y el inhibidor de molécula pequeña CMP3a es un agente terapéutico novedoso potencial para el glioblastoma.
Los investigadores habían estudiado previamente el eje de señalización MELK-EZH2-STAT3 como regulador central para las células madre de glioma en el glioblastoma. Un inhibidor de MELK mostró eficacia a corto plazo contra los xenoinjertos de glioma humano en un modelo de ratón, pero los cultivos pronto se hicieron resistentes ala inhibición de MELK. Inesperadamente, los cultivos de glioma resistentes conservaron su dependencia de EZH2, lo que llevó a los investigadores a buscar cómo se mantuvieron los niveles de EZH2.
Descubrieron que EZH2 estaba protegido después de la traducción. También descubrieron que NEK2 era el gen de quinasa con mayor regulación en las esferas de glioma y que la expresión de NEK2 mostraba una fuerte asociación con la expresión de EZH2 en los perfiles de proteínas para cánceres humanos en el Atlas de proteínas humanasEntonces, analizaron si NEK2 desempeñaba un papel esencial en la regulación postraduccional de EZH2.
Los experimentos con ARN de horquilla corta para eliminar la expresión de NEK2 mostraron que NEK2 es necesario para la propagación de células madre de glioma en cultivo y para el crecimiento tumoral de glioma en el modelo animal. Los investigadores encontraron que NEK2 formó un complejo de proteínas con EZH2 para fosforilar y proteger EZH2de la degradación dependiente del proteasoma en las células madre del glioma. También mostraron que NEK2 promovió la resistencia a la radiación en las células madre del glioma.
Luego, los investigadores diseñaron su nuevo inhibidor de molécula pequeña, clínicamente aplicable, CMP3a. CMP3a inhibe selectivamente la actividad de la quinasa NEK2 en células madre de glioma. Las células de esfera de glioma mostraron una alta sensibilidad a este candidato principal para la terapia de glioblastoma, y los astrocitos humanos normales fueron notablemente resistentesa CMP3a. Cuando CMP3a se probó contra una pantalla de 97 quinasas, que representan todos los grupos de quinasas, solo tres quinasas mostraron más del 65 por ciento de inhibición, lo que indica que CMP3a es relativamente selectivo para la inhibición de NEK2.
Nakano es neurocirujano académico en la UAB que lleva a cabo tanto la investigación traslacional de tumores cerebrales como la cirugía clínica de tumores cerebrales. Es profesor de neurocirugía en la Facultad de Medicina de la UAB y científico principal del Centro Integral del Cáncer de la UAB.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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