Los científicos han demostrado cómo un fármaco en investigación funciona contra una enfermedad genética fatal y rara, Niemann-Pick tipo C1 NPC1. Descubrieron que un compuesto estrechamente relacionado activará una enzima, AMPK, desencadenando un sistema celular de "reciclaje" que ayudareducen el colesterol elevado y otras grasas acumuladas en los cerebros e hígados de los pacientes con NPC1, que son signos distintivos asociados con problemas neurológicos graves.La investigación fue dirigida por científicos del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales NCATS, parte de los Institutos Nacionales de Saludy sus colegas.
El trabajo podría conducir a una nueva generación de terapias potenciales para NPC1 y otros trastornos similares, así como enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Los científicos informaron sus hallazgos en línea el 17 de julio de 2017 en la revista Autofagia .
"Hemos demostrado que un compuesto muy similar al fármaco reutilizado actualmente en pruebas clínicas en pacientes en realidad activa una enzima que activa el sistema de eliminación de desechos de la célula para reducir el colesterol en las células", dijo el coautor correspondiente Wei Zheng, Ph.D., Científico, NCATS Therapeutics for Rare and Neglected Diseases, Division of Pre-Clinical Innovation. "Este proceso, llamado autofagia, es lo que usan las células para reciclar su basura. El proceso funciona mal en NPC1 y una serie de enfermedades neurodegenerativas,haciendo que la enzima AMPK sea un objetivo potencial para futuros medicamentos "
NPC1 ocurre cuando un gen defectuoso no logra eliminar el colesterol y otros lípidos de las células. Los lípidos se acumulan en el bazo, el hígado y el cerebro, lo que altera el movimiento y provoca dificultad para hablar, convulsiones y demencia. Los pacientes con NPC1 generalmente mueren en la adolescencia,aunque una forma de aparición tardía de la enfermedad afecta a los adultos jóvenes.
Un fármaco en investigación, llamado 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina, se está probando en un ensayo clínico de fase 3 en pacientes con NPC1. Estudios preclínicos, incluidos los de NCATS, y pruebas previas en pacientes mostraron que el fármaco potencial redujo el colesteroly otros lípidos en las células de los pacientes, retrasando el inicio de la enfermedad y disminuyendo algunos síntomas de la enfermedad. Pero los investigadores no estaban seguros de cómo funcionaba el medicamento.
Para averiguarlo, Zheng y los coautores correspondientes, Juan Marugan, Ph.D., en NCATS y Daniel Ory, MD, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, y sus compañeros de trabajo recurrieron a un trabajo similar, máscompuesto potente llamado metil-β-ciclodextrina.
En varios experimentos preclínicos con células de pacientes con NPC1, los investigadores determinaron que el compuesto podría unirse a AMPK, activando su actividad y el proceso de autofagia, lo que resulta en una caída en el colesterol acumulado en las células NPC1. Cuando bloquearon la actividad de AMPK., evitando que la metil-β-ciclodextrina encienda la enzima, no hubo reducción en el colesterol en las células NPC1. Además, los investigadores encontraron que otros compuestos que también activaron AMPK tuvieron efectos similares en la reducción del colesterol en las células NPC1, lo que sugiere que AMPKes un objetivo potencial para el diseño de nuevos medicamentos para tratar pacientes con NPC1.
"Nuestros hallazgos proporcionan nuevas ideas importantes sobre el mecanismo de acción por el cual la ciclodextrina reduce la acumulación de colesterol en las células NPC1 y eventualmente restablece el equilibrio", dijo Marugan, quien es jefe de sucursal en funciones del Centro de Genómica Química NCATS.
"Este trabajo es una gran ilustración de la naturaleza bidireccional de la traducción; sin duda, los conocimientos científicos básicos pueden conducir a nuevas intervenciones, pero lo contrario es igualmente cierto", dijo el director de NCATS Christopher P. Austin, MD, quien también escoautor de la publicación: "En lugar de basarse en los estudios de ciencias básicas para desarrollar una terapia, en este caso, estamos tomando un medicamento experimental en pruebas clínicas y seleccionando cómo funciona".
NPC1 es una enfermedad de almacenamiento lisosomal, caracterizada por demasiado colesterol y otros lípidos en los lisosomas de la célula, que son sacos de enzimas que separan proteínas, grasas y otros materiales para reciclarlos. En la enfermedad, una mutación genética bloquea el transporte deLas grasas como el colesterol salen del lisosoma, lo que hace que se acumulen. En muchas de esas enfermedades, también hay un colapso en el proceso de reciclaje, probablemente debido a la acumulación de colesterol.
"Se han reportado disfunciones en el proceso de autofagia en otras enfermedades de almacenamiento lisosómico, además de enfermedades como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer", dijo Zheng. "Comprender cómo funciona el medicamento puede permitirnos desarrollar una nueva generación de anti-NPC1medicamentos y quizás nuevos medicamentos contra otras enfermedades de almacenamiento lisosomal y neurodegenerativas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por NIH / Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales NCATS . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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